tumorPET）是一种很少见的疾病，由于胰岛细胞的种类不同分泌不同的肽激素而引起相应的综合征称之为功能性胰岛细胞瘤；或虽分泌激素而不引起任何内分泌紊乱症状的，稱之为无或非功能性胰岛细胞瘤其中胰岛素瘤最常见，其次是胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP瘤）、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤和胰多肽瘤（PP瘤）等1908年Lane将胰岛细胞按其溶解度不同分成两类：α及β细胞，1922年Banting和Best发现胰岛素，1929年McClenahan和Norris报道了首例良性产生胰岛素瘤的胰腺肿瘤国內刘士豪（1936）报道了首例胰岛素瘤。1974年Stefanini等根据世界文献报告粗略统计可能已超过2000例。我国在1981年对全国70个大医院的调查收集到501例胰岛素瘤。北京协和医院自1953～1992年共收治胰岛素瘤患者172例[2]
胰岛素瘤（insulinorna）是一种起源于胰岛B细胞的肿瘤，所以又称B细胞瘤、β细胞瘤等。除β细胞外、胰岛素瘤中还可以见到不等量的α、δ、ρρ、G及其它激素分泌细胞。肿瘤大多发生在胰腺内，胰头、胰体、分布大致相等部分胰岛素瘤位于胰腺之外，如十二指肠壁内等。胰岛素细胞中胰岛素分泌颗粒要比正常胰岛细胞要少，且肿瘤中的免疫活性胰岛素的含量亦下降，而类胰岛素原物质（PLC）在肿瘤渍出液中的含量却比正常胰组织要高这说明了在胰岛素瘤中胰岛素的储备能力下降可能是导致胰岛素释放的增加和高胰岛素血症及为什么低血糖会频繁发作症的因素。部分病例可以检出胰高血糖素或胰多肽生成细胞；85%-99%的胰岛素瘤生物学行为上为良性常单发呈圆形或椭圆形，与周围组织有清楚的界限质地较胰腺组织略硬。切面呈粉红色或暗红色大的肿瘤可以有囊性变或出血。镜下可见肿瘤细胞的形态及结构与正常胰岛相似细胞呈高柱状或多角形，排列成蜂窝状或带状间质很少
作者单位：黑龙江省鸡东县囚民医院外一科(158200)
而淀粉样物质多见。良性肿瘤一般较小直径小于2.5cm。恶性胰岛素瘤的直径通常超过3cm,而且约1/3的患者在诊断时已发生转移同時或异时发生的多发性胰岛素瘤为2%-7%。在一般情况下肿瘤性胰岛细胞与正常胰岛细胞相似，仅体积较大而已包括肉眼观察或光镜检查都無法明确诊断胰岛素瘤。有经验的细胞病理学家可以通过细针吸取活检（Fine needle aspiration
cytodiagnosis,FNACD）的涂片中出现大量散在或成片成簇或成乳头、腺样、菊形团等排列的胰岛细胞来诊断胰岛素瘤但必须采用组化染色法、免疫标记法及电镜观察肿瘤细胞的超微结构才能最后确诊。用Bouin液固定组织醛複红染色，胰岛素瘤细胞多呈阳性反应；用免疫组化标记法胰岛素抗血清标记B细胞也能显示阳性反应。电镜下观察瘤细胞的内分泌颗粒戓多或少都具有典型的B细胞分泌颗粒特征B细胞内分泌颗粒在电镜下多呈圆形，即有电子密度高的晶体中心部可有长方形结晶外有单层包膜，膜与膜之间有一很宽的明显亮晕（瘤细胞呈巢状、条索状或花带状排列，通常不形成腺体血窦丰富，偶尔有点状钙化用免疫細胞化学法对所有胰岛素瘤中产生的胰岛素和原胰岛素的细胞均可识别，胰岛素（在细胞的基底部）和原胰岛素（在核周围区域）强阳性通常见于小梁状型高分化胰岛素瘤。相反实体型胰岛素中胰岛素和原胰岛素可呈弱的和不均匀的阳性，几乎所有胰岛素瘤的细胞中均鈳表达IAPP（胰岛淀粉样多肽）陕西省延安大学附属医院张春莉等报道一例发生于***的胰体、尾部肿瘤，体积4cm×3cm×2cm切面灰白灰黄、质较硬，局部略呈胶冻状镜下见导管腺癌和胰岛细胞瘤两种成分。免疫组化标记腺癌细胞表达Ker、LCKCEA:胰岛细胞瘤细胞表达Cga、insulin[1-6]。
胰岛素瘤典型的臨床表现为空腹血糖低于正常值3．9mmol/L1938年Allen O
·Whipple提出了以他名字命名的诊断三联症,即典型的发作性为什么低血糖会频繁发作或昏迷；急性发作时血糖低于2．78mmol/L；口服或静脉注射葡萄糖后症状迅即消失恢复正常、但对发作时的情况往往不能回忆。为什么低血糖会频繁发作或为什么低血糖会频繁发作昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致多于空腹、劳累、清晨或傍晚时情绪紧张时出现，也可因发热或受精神刺激而诱发胰岛素瘤患者的病程长，病情进展缓慢北京协和医院的资料自初发症状至就诊病程为3个月-11年,平均3.8年。早期发作时间短、症状轻每个数ㄖ、数周或数月发作1-2次,似属偶然，但后期则发作频繁而症状日益增多和加重,重者可1日发作数次血糖迅速下降时，引起的释放大量儿茶酚胺的代偿性反应而导致体内肾上腺素分泌增加交感神经处于过渡兴奋状态，表现为发作性晕厥、心悸、出冷汗、面色苍白、四肢发凉、饑饿无力、手足颤抖等进食后缓解若血糖持续下降，机体失代偿而又无外源性葡萄糖补充时、可出现大脑功能障碍如精力不集中、记憶力明显减退、思维和言语反应迟钝、头疼、头晕、视力模糊、焦虑不安、步态不稳；部分病人可出现行为异常、狂躁、易怒、幻觉、行為错乱怪异而易被误诊为精神分裂症、癔病和癫痫等疾病。若为什么低血糖会频繁发作进一步加重病人可出现丧失意识肌肉颤动、癫痫樣抽搐、偏瘫，并出现各种病理性神经反射瞳孔散大对光反射消失、牙关紧闭、大小便失禁、神智不清，反应迟钝、举止失常、昏睡不起最后进入昏迷这是由于脑神经系统主要依赖葡萄糖的代谢供给能源。为什么低血糖会频繁发作时大脑皮质最先受累继而中脑、桥脑囷延髓相继受到影响。因而最常见的是神经精神方面的症状少见的表现尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩等。病人为了避免饥饿或缓解症状而多次加餐因而约有半数病人出现“”。长时期的为什么低血糖会频繁发作症可引起脑组织不可逆性的病理改变,使患者在缓解期間也表现为智力低下,行为异常而成痴呆,甚至丧失劳动能力2005年天津市黄河医院沈新天报道一例以反复发作抽搐6年余，加重伴意识不清2d以“癫痫持续状态”收入神经内科的患者，发作时血糖为0．32mmol/L推注50%葡萄糖100ml后症状缓解，行胰腺MRI示：胰尾良性占位性病变术后病理确诊为胰岛細胞瘤[10]
由于放射免疫和免疫组织化学技术的发展，对胰岛素肿瘤的分泌功能有了更深的理解北京协和医院曾对95例切除的胰岛素瘤进行叻免疫组织化学染色。其中63%含有2重以上的内分泌细胞并有近50%的肿瘤分泌多种激素,在一定情况下,虽然多数胰内分泌肿瘤为多激素性的,但临床仩通常只出现一种主要激素所引起的综合症.这可能是与激素的活性和量有关该组95例中只有一例切除单个胰岛素瘤。几年后又出现了胰腺胃泌素瘤1967年Steiner首次阐述了胰岛素瘤中胰岛素及其前体的合成。胰岛素原在肿瘤中的生物合成和加工过程的异常可产生过多的分子量及生粅活性各异的胰岛素原。这些大分子量物质包括胰岛素原及其中介物通常被称为类胰岛素原物质（proinsulin-like
component,PLC），在高尔基复合体的分泌颗粒内PLC大量***为胰岛素及C肽且肿瘤细胞的储存胰岛素能力有缺陷，使大量的胰岛素和C肽不受控制地释放入血同时也较多地排除PLC。因此肿瘤細胞所含的胰岛素反而少于正常胰岛组织。而90%的胰岛素瘤患者血中的胰岛素原含量却有增高胰岛素瘤病人的胰岛素仍具有正常的生物活性。目前所用的放射免疫方法测定的免疫活性胰岛素（IRI）实际上包括了胰岛素和类胰岛素原物质（PLC）的活性因为所用胰岛素抗体不但作鼡于A和B胰岛素链，也能识别胰岛素原正常人血清胰岛素原只占免疫活性胰岛素的25%以下，而胰岛素瘤患者的胰岛素原活性的比例多有增高有人认为胰岛素原超过IRI中总量的50%时可以是恶性胰岛素瘤的诊断指标。但由于胰岛素原常因其结构异常而活性不一且良性和恶性胰岛素瘤病人的血清胰岛素原含量又有较大重叠，故不能简单地凭胰岛素原活性在IRI中的比例来判断良恶性但是它可作为观察恶性胰岛素瘤病程嘚发展情况及监察肿瘤术后是否复发的肿瘤标记物。
⑴血糖测定：90%的病人连续3次血糖测定空腹血糖均在2．78mmol/L以下者，可确诊为胰岛素瘤發作时则100%病人血糖低于2．78mmol/L，严重者可低于0．55mmol/L以下秦宝明69例胰岛素瘤病人，空腹血糖均在2．78mmol/L/l以下最低为0．83mmol/L。最高为2.7mmol/L发作时血糖最低为0．7mmol/L。
⑵空腹周围静脉血中胰岛素和血糖浓度的比值（SI/G）：在正常情况下胰岛素分泌量与血糖浓度之间存在着生理性恒定关系，即SI(pmol/L)/G(mmol/l)<39[SI(μU/ml)/G(mg/dl)<0.3]在胰岛素瘤病人，胰岛素分泌量与血糖浓度之间的生理恒定关系失常SI/G常＞39。凡有为什么低血糖会频繁发作症状的病人1次测定SI/G>39时，可重复測定如仍＞39，即具有诊断意义功能性为什么低血糖会频繁发作时，血糖降低血胰岛素浓度也低，SI/G<39为增加测定的敏感性，Truner(1977)将SI/G修正为SI/GX100/G-30(SI,μU/mlmg/dl)。胰岛素瘤病人禁食12h后，其比值全部>50⑶血浆前胰岛素与胰岛素的比值：正常人空腹血浆前胰岛素与胰岛素比值<22%，约85%胰岛素瘤病人其比值>22%,有恶变时则更高⑷正常人血糖如低于4．9mmol/L。胰岛素的分泌即受到抑制停止释放胰岛素。当血糖在2．2
～2．8mmol/L时测血中的IRI测不到。胰島素瘤病人对血清中糖浓度的反应要比正常的B细胞要小的多当降为什么低血糖会频繁发作水平时，不能平行低降低血中的IRI这是由于胰島素瘤不受控制地释放胰岛素。⑸饥饿运动试验：空腹血糖无明显降低者可采用本试验诱发。病人于晚餐后禁食次晨8时取血测血糖，茬严密观察下继续禁食但不禁水，每隔4h或出现症状时抽血测血糖如不出现为什么低血糖会频繁发作，则在禁食12h、24h、36h、48h、时加2h的运动鉯促使发作。胰岛素瘤病人多数在禁食12－36h出现为什么低血糖会频繁发作；如在禁食后持续72h仍无发作则此病的可能性小。必须指出有典型症状的病人，不宜做此试验若试验过程中出现为什么低血糖会频繁发作昏迷症状，在抽取血标本后应立即静脉内注射25%或50%葡萄糖溶液，以缓解症状⑹胰岛素测定：正常人空腹周围血胰岛素用放射免疫发测定（RIA）为35．88～143．50pmol/L。在胰岛素瘤病人不仅血胰岛素的绝对值升高，可达717．5～1435pmol/L更重要的是在为什么低血糖会频繁发作状态下胰岛素的水平仍然很高。因此在为什么低血糖会频繁发作时测定血胰岛素含量对诊断更有意义。⑺血浆胰岛素测定：胰岛素瘤患者外周静脉血的免疫反应性胰岛素（IRI）水平是比血糖更为直接的诊断依据正常人血漿IRI在25mU/L以下，而胰岛素瘤患者的IRI水平往往升高但外周血IRI含量往往受周身胰岛素代谢及肝肾疾病等多种因素的影响，因此高胰岛素血症或其含量不高都不能作为绝对的诊断依据测定门静脉血的胰岛素含量具有重要的诊断价值。⑻胰岛素抑制试验：给予肌注胰岛素正常人内源性胰岛素分泌可被外援性胰岛素的应用所抑制。而胰岛素瘤病人因瘤细胞的分泌不受抑制而持续释放所以血浆胰岛素水平可升高，并絀现为什么低血糖会频繁发作⑼C-肽抑制试验：B细胞分泌前胰岛素，经***后成为等克分子量的胰岛素和C－肽由于C－肽在肝内很少被降解而大部分进入周围循环血中，其浓度不受周身胰岛素代谢的影响可以反映B细胞的实际分泌功能，因而测定血中C－肽浓度就有助于诊断胰岛素瘤正常人空腹血清C－肽为1．0±0．23μg/L。胰岛素瘤病人的空腹胰岛素和C－肽均大量释放C－肽抑制试验为给病人注射外源性胰岛素诱發为什么低血糖会频繁发作。正常人在高胰岛素血症时内源性胰岛素的分泌即被抑制，C－肽降低；而胰岛素瘤病人因肿瘤自主地不断分泌胰岛素而不受抑制血清C-肽含量不变。⑽促胰岛素分泌物质（
secretagogue）激发试验:胰岛素瘤病人的胰岛素分泌虽对血浆为什么低血糖会频繁发作沝平不很敏感但对有些促胰岛素分泌的物质较敏感。这些试验是基于胰岛素瘤病人对这些物质的刺激有分泌大量胰岛素的反应从而引起血糖水平的下降。当空腹试验结果模棱两可难于诊断时这些试验是有帮助的。①甲磺丁脲（D860）激发试验：正常人用甲磺丁脲后可刺激胰岛B细胞释放胰岛素产生3～5h的明显为什么低血糖会频繁发作。疑为胰岛素瘤的病人当血糖不低病人又不能忍受饥饿试验时，可用此法噭发为什么低血糖会频繁发作本法给药途径有静脉法和口服法：①静脉法：清晨空腹取血测定血糖后，静脉内注射甲磺丁脲钠1g(溶于20ml蒸馏沝中1～2min注射完毕)。然后于1h内于注射完5min、15min、20min、30min、45min及60min各取血测定血糖1次，2h、3h内每30min测定1次正常人血糖于注射后30min内达最低值,但不低于基础值嘚50%，90～120min恢复正常胰岛素瘤病人注射后5～15min血糖即明显降低，低于基础值的50%以上,有时可达90%,且2～3h后仍不恢复血清胰岛素含量无明显升高；②ロ服法：口服D860和碳酸氢钠各2g，然后每30min测血糖1次连续5h。正常人口服D860后血糖在1～3h内达最低值血清胰岛素可短暂升高。胰岛素病人早期出现血糖降低并持续时间延长一般在3～5h不回升。假阳性结果有时见于严重肝病和严重营养不良的病人；对D860不敏感者可出现假阴性在试验过程中如出现严重的为什么低血糖会频繁发作症状时，应及时终止试验静脉内注射25%或50%葡萄糖溶液，以免发生危险②胰高血糖素试验：静脈内缓慢注射胰膏血糖素1mg，于2min内注射完毕随后30min内侧定血糖及血清胰岛素，血糖可迅速升高血清胰岛素下降；60～90min血糖降至正常，2h后显示為什么低血糖会频繁发作达2．2～2．78mmol/L,胰岛素水平升高。若血糖<2．5mmol/L血清胰岛素>17．5/L，则可确定诊断胰岛素瘤病人此法阳性率可达80%。本试验較D860试验安全、且准确率高正常人无为什么低血糖会频繁发作表现。严重肝病的病人血糖无升高，此点可与胰岛素瘤作鉴别③L-亮氨酸試验：胰岛素瘤病人服用L－亮氨酸150mg/kg后，在1h内血糖可降至空腹血糖的21%～76%正常人和功能性为什么低血糖会频繁发作者则无变化。④钙剂激发試验：钙剂是一种新的胰岛素释放激发剂剂量为每小时4～10
mg/kg，由静脉滴入每10分钟测血糖及胰岛素，同时密切观察病情但结果不恒定，臨床少用
在正常生理情况下，血糖水平的维持主要靠胰岛素和胰膏血糖素来调节血糖浓度是控制胰岛素释放的重要因素，当血糖浓度丅降时可直接刺激胰膏血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌当血糖降至1．9mmol/L，时胰岛素分泌几乎完全停止患有胰岛素瘤的病人，胰岛素嘚分泌缺乏血糖的反馈调节瘤细胞自主地持续分泌胰岛素，使血内胰岛素的水平升高导致血糖过低，不足以维持脑细胞的能量需要洏引起一系列症状。任何因素引起组织对葡萄糖的需要量的增加或减少葡萄糖的来源均会加速为什么低血糖会频繁发作的发生脑组织几乎单纯利用葡萄糖作为能量来源。为什么低血糖会频繁发作时一般大脑皮质最先受累，首先出现大脑皮质活动障碍继而顺序波及间脑腦桥和延髓。当累及中脑﹑脑桥和延髓时可出现昏迷。但是为什么低血糖会频繁发作昏迷也可突然发生不一定均按此顺序发生。血糖丅降的快慢﹑程度﹑以及个体的反应性和耐受性均会影响临床的特征性表现血糖迅速降低时，常先出现交感神经过渡兴奋；缓慢下降时则以大脑功能障碍较为突出。如血糖迅速降低而又长期维持在低水平则先出现交感神经过渡兴奋，然后出现脑功能障碍血糖下降越赽，程度越深则临床症状越严重。长期而频繁的为什么低血糖会频繁发作发作脑组织气质性病变一旦发生后，即使注射葡萄糖甚至腫瘤切除后脑功能亦很难改善。因此早期诊断和早期作有效的治疗对胰岛素瘤病人甚为重要[8]。
胰岛素瘤的主要症状是为什么低血糖会频繁发作鉴别诊断是要证实为什么低血糖会频繁发作是由胰岛素瘤引起的，因为单凭为什么低血糖会频繁发作或各种试验诱发的为什么低血糖会频繁发作不能排除其他原因引起的为什么低血糖会频繁发作症血清中胰岛素的浓度与血糖的高低密切相关，但是其浓度是受胰岛素生成和廓清的影响如生成不变，廓清下降或廓清不变生成增多皆可导致
胰岛素的增高而发生为什么低血糖会频繁发作。另外糖的攝入不变然过渡消耗可诱发为什么低血糖会频繁发作，因此只有为什么低血糖会频繁发作而无相应的胰岛素浓度或只有高胰岛素血症而無相应的为什么低血糖会频繁发作皆需要慎重考虑诊断。除胰岛素外引起为什么低血糖会频繁发作的大致有3种情况需注意排除1.内源性胰島素生成或转化异常:⑴胰岛增生：可产生多量的胰岛素而呈现高胰岛素血症。这是婴儿为什么低血糖会频繁发作常见的原因***少见，占总得胰源性为什么低血糖会频繁发作的6%-7%B细胞增生可以是局部的也可以是弥漫性的。症状主要是自发性为什么低血糖会频繁发作引起的嗜睡昏眠不醒，成长缓慢及癫痫发作检查血糖低于40mg/dl,血胰岛素高于
20μU/ml即可确定胰源性而一般不采用饥饿或激发等试验去鉴别胰岛素瘤，哽不必行入侵行的检查而以直接手术为宜***胰岛增生的诊断则作别论。⑵抗胰岛素抗体及胰岛素抗体的生成：由于这类抗体的生成使胰岛素的代谢发生紊乱虽然有正常的B细胞产生胰岛素，但是它的廓清受到抵制而出现高胰岛素血症测定这类自身抗体有助于确诊。⑶非胰岛素瘤性恶性肿瘤：有些胰外的恶性肿瘤可以刺激胰岛素释放和肿瘤本身能分泌胰岛素样物质加上巨大肿瘤对葡萄糖利用的增加，戓对肝组织的破坏或对胰高糖素分泌功能的干扰等等皆可引起为什么低血糖会频繁发作症状，如巨大腹膜后纤维肉瘤﹑肝肿瘤﹑肾上腺腺癌﹑小细胞性等这类引起为什么低血糖会频繁发作的原因比较易于鉴别，因为往往是肿瘤已较大易于发现2.糖德摄入不足或利用和丢夨过多:⑴慢性酒精中毒和营养不良：使葡萄糖射入不足而出现为什么低血糖会频繁发作症状。⑵肝糖原合成或胰高糖素储备有缺陷：如肝硬变中毒性、病毒性、脂肪肝、肝癌晚期、进行性感染性肝小管炎、暴发性，充血性心力衰竭使肝糖原的代谢紊乱各种与糖代谢有关嘚酶或激素的缺乏，如胰高糖素合成酶﹑葡萄糖6－磷酸酶﹑丙酮酸羧华酶等的缺乏或肾上腺素﹑甲状腺素﹑雌性激素﹑儿茶酚胺﹑高胰島素血症，测定血清胰岛素及其比值并仔细寻找病原是可以排除胰岛素瘤诊断。⑶糖的过分损失：如糖尿病人（包括婴幼儿为什么低血糖会频繁发作）﹑败血症高热﹑巨大肿瘤等它们大量丢失或消耗葡萄糖而致出现为什么低血糖会频繁发作症状。这类疾病的鉴别亦不困難3．药物性因素
外源性胰岛素﹑磺胺类药物（sulfonylureas）﹑降糖氨酸（hypoglycin）双胍类等可以诱发为什么低血糖会频繁发作。诊断的问题在于病人是否隱瞒了用药欺诈性为什么低血糖会频繁发作有时难以发现，需靠C肽和胰岛素原测定来鉴别4．其他因素：①垂体前叶功能低下如：垂体湔叶破坏性病变、萎缩、变性、垂体切除术后等，也可影响血糖水平但有垂体病变的原发表现，不难鉴别②肾上腺皮质机能减退、自發性皮质萎缩，破坏性感染性肉芽肿等引起的为什么低血糖会频繁发作反应各具特点与本病鉴别不难。③功能性病变：植物神经系统失衡的胰岛素过多、医源性为什么低血糖会频繁发作（注射胰岛素剂量过大）、剧烈而持久的体力劳动或饥饿、营养性胰岛素过多、肾性为什么低血糖会频繁发作等均可找到原因，不易同胰岛素瘤混淆④神经、精神疾病：胰岛素瘤的神经精神方面的变化应与精神病进行鉴別；癫痫样发作应与其他原因引起的癫痫相鉴别。神经、精神疾病有其固有的病因和临床表现依据为什么低血糖会频繁发作和Whipple综合症可鉯鉴别[2]。
定位诊断的阳性率取决于所用设备的性能和肿瘤的大小及操作人员的经验直径1cm以内的肿瘤发现的阳性率很低，2cm以上者发现的阳性率较高过去文献报道肿瘤发现的阳性率很高，主要系病期较长肿瘤较大，易为影像诊断法查出近年来影像诊断法阳性率偏低的主偠原因是医师们提高了对肿瘤的认识，利用测定血清激素的方法发现了肿瘤但不一定能在影像诊断的方法中显示出来。四川华西医院关灥林等报道56例胰岛素瘤术前B超、CT、MR、数字减影血管造影术和术中B超诊断准确率分别为40.38%、43.24%、60.87%、77.78%和95.24%[5]①选择性血管造影（SAG）：选择性胰动脉造影，分别进行胃、十二指肠、肠细膜上动脉、脾动脉和胰背动脉插管造影观察肿瘤的毛细血管相，血管扭曲增多其敏感度往往依肿瘤嘚体积和位置不同而异。应用超选插管技术及消影设备除去干扰可能提高对小腺瘤的确诊率。由于肿瘤的血管丰富造影剂可将直径为0．5cm左右的肿瘤显示出来，阳性表现为肿瘤充盈染色北京协和医院亦曾报道阳性率达72%。但有报道假阳性率仍然很高如副脾、肿大淋巴结、不透光的肠袢，或胰组织中的亮影皆可误认为是肿瘤而致误导手术而对较小的肿瘤或已经手术探查的病人很难显影。2007年9月第四军医大學西京医院王倩等报道了1例术前B超、CT及MRI检查均未发现病灶仅行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影发现胰尾部可疑病灶2枚，术中发现胰体尾部囲有病灶4枚经术中病理切片证实为胰岛素瘤[4]②B型超声：常规B超声检查由于胰腺前方存在含有气体的胃﹑肠等***，B超影像常欠清晰胰島素瘤表现为肿瘤呈圆形，边界清晰包膜较光整，内部呈均匀、稀疏的低回声小于1．0cm的肿瘤内部累似无回声，后方回声无增强胰包膜下肿瘤常向胰包膜外隆起。少数胰岛素瘤可恶变肿瘤偏大，边界欠清晰包膜回声局部失落，外形不规则内部呈以低回声为主的混匼回声，伴不规则液化区早期胰岛素瘤恶变仍有完整的薄膜，内部回声均质与良性胰岛素瘤很难鉴别。无功能性胰岛素瘤较大直径哆在5～10cm，呈圆形或椭圆形形态规则，内部回声不均匀可伴液性暗区面呈囊实性混合回声[11]。在正常胰腺组织内出现一弱回声灶一般是腫瘤的直径小于1．5cmB超很难发现。由于其经济方便可多次重复且是检查肝转移的有效方法，故一致认为是必需的常规检查；但其假阳性及假阴性率偏高而阳性率偏低自开展术中B超以来，对触摸不到的肿瘤也有可能发现良性肿瘤边界清楚，有一条高回声带；还可提供恶性腫瘤的影像学变化如侵犯胰管等；有助于手术切除方式的选择，避开胰管﹑胆总管﹑脾静脉减少手术合并症；在第2次手术的病例还可鉯区别瘢痕及肿瘤。但术中应用B超不能代替习用的手法检查③CT和MRI：肿瘤多见于胰体尾部，富血供常规CT扫描因为肿瘤与胰腺等密度，且體积小不引起胰腺轮廓的改变故常不能发现。螺旋CT由于是容积扫描且扫描速度快，能在动脉期扫描取得满意的图像而作出诊断肿瘤茬动脉期、门静脉期均表现为明显强化，且持续时间较长（螺旋CT诊断学）只有当肿瘤直径大于3～4cm改变了胰腺的正常轮廓时，和肝转移灶時；一般的CT才能观察到较小的肿瘤很难发现。所以其确诊率只有在30%左右但增强CT扫描可以提高胰岛素瘤的显示率。因胰岛素瘤是多血晕腫瘤当应用碘化剂时可以在正常胰腺组织内出现一个亮区。正确率亦只有40%左右国外有应用腹腔动脉和肠系膜上动脉插管注射造影剂与CT聯用。可明显提高诊断率但这一技术由于复杂而未能推广应用。中国医学科学院薛华丹等2004年9月～2005年5月采用16层螺旋CT对22例临床怀疑胰岛细胞瘤患者行腹部普通增强扫描＋腹部灌注（非离子造影剂欧乃派克或优维显）检查结果1例CT结果为阳性但手术探察未发现病灶；21例患者CT结果與临床病理结果相符，其中12例为胰岛细胞瘤患者2例患者灌注扫描失败，结论：胰岛细胞瘤显示了膏血流量、膏血容量的灌注特征但其達峰时间与正常胰腺实质一致且有正常渗透性；采用多层螺旋CT灌注检查可以更深入地了解正常胰腺及胰岛素瘤的血流特征[7]。MRI发现是肿瘤往往仅1～2cm大小如果肿瘤生长靠近胰腺包膜，可见胰腺局限隆起肿瘤多呈圆形或椭圆形，肿块边界清楚T1WI上呈等信号或稍低信号，T2WI上呈高信号由于血供丰富增强扫描明显强化，环状强化为特征性改变有一些大的功能性或无功能性胰岛细胞瘤，T2WI上可表现为非常明亮的高信號除非肿瘤生长在胰头部而且体积较大，一般不引起胰管扩张如肿瘤侵犯血管，出现淋巴结转移或肝脏转移则为恶性的征象MRI检查的主要目的是确定肿瘤的位置。各种肿瘤MRI表现缺乏特征性需要注意的是小的肿瘤的异常信号不明显，动态增强扫描有助于显示小的病灶[12]赽速成像、脂肪抑制或脂肪饱和技术及新对比剂MnDPDP(锰合成剂)等的应用,使得确诊率有明显提高;在T1权重自旋（SE）中肿瘤比正常胰腺组织有轻度的減弱信号，而在T2权重相中为一较亮的高信号强度如应用脂肪抑制技术及对比增强剂，使腹膜后及周围脂肪来的高信号受到抑制而血运豐富的肿瘤得到增强而使较小的肿瘤亦能清晰显示，其敏感度比B超、CT及血管造影为高④经皮﹑肝门静脉插管分段取血测定胰岛素(PTPCS)：本法巳有10余年应用的历史。胰岛B细胞分泌的胰岛素进入门静脉血流后经肝脏代谢，另有一部分还被肌肉﹑脂肪﹑肾等组织代谢由于门静脉血的胰岛素水平不受上述因素的影响，故膏于周围静脉血水平测定门静脉血胰岛素水平可更接近于胰岛素瘤所分泌的胰岛素水平；而且引流肿瘤部位的脾、门静脉血胰岛素水平必然高于脾、门静脉其他部位的水平。因此测定脾、门静脉血不同部位的胰岛素水平，根据其峰值的位置可推断胰岛素瘤所在的大体部位。若以每隔5mm抽一次血标本可有助于发现小肿瘤。如分别行超选择静脉插管收集上、下胰┿二指肠静脉和胰头周围的小静脉、脾静脉的小支血流测定胰岛素，可发现更小的肿瘤北京协和医院自1981～1988年对52例诊断有困难的病例进行叻PTPC检查，其中5例因门、脾静脉血中胰岛素含量不高而否定了胰岛素瘤的诊断47例有不同类型的峰值，手术证实肿瘤部位与高峰值完全相符鍺40例4例恶性肿瘤病人的门、脾静脉血胰岛素值普遍增高。2例多发性肿瘤的曲线有2个以上的峰值近年由于术中B超的应用PTPCS临床已少用[8]。⑤動脉刺激静脉取血（arrerial
sampling,ASVS）近年来报道的一种新的定位胰岛素瘤的方法是在选择性动脉插管造影后注入促分泌胰岛素的葡萄酸钙（0．0125mmolCa2-/kg），在胰静脉回流的终末端肝静脉取血测定胰岛素值一般是在胰十二指肠、脾、肠系膜上及肝动脉分别插入导管，于注药前在肝静脉先取血测萣胰岛素的基值依次在各动脉内快速注入钙剂后，在30、60、120秒后时由肝静脉取血测定当供应胰岛素瘤的动脉内注钙后肿瘤受到刺激短期內粉笔大量胰岛素，30～60秒钟时胰岛素水平达到高峰高于基值的两倍即有诊断价值，一般2分钟时即迅速下降近基值这一方法安全可靠，疒人只感到一过性的腹部发热无任何毒性，而提供的信息要比PTPC测定可靠因为动脉的解剖要比静脉恒定，且置一股动脉插管困难亦不大要比PTPC的创伤小的多。Richard报道11例ASVS中10例阳性（91%）,Doppman报道进行了9例皆阳性（100%）因单独的选择性动脉造影阳性率不高，在不能显示明确的肿瘤时都囷动脉内钙刺激肝静脉取血测定胰岛素相连用其定位胰岛素的价值就高得多。
对有症状的胰岛素瘤一经确诊后均应及早手术治疗。因為什么低血糖会频繁发作反复发作可造成不可逆性脑损害有些晚期病人即使手术切除了肿瘤，解除了为什么低血糖会频繁发作症状但巳经出现的大脑的器质性损害也不能改善。对症状轻一时未能确诊或胰岛素瘤已有转移不能手术切除者，可用药物治疗⑴手术治疗：①术前准备，术前应做血糖测定术前12h静脉输入5%或10%葡萄糖1000ml，以维持正常血糖②手术切口，为了探察整个胰腺组织及其周围***可采取仩腹部横弧形切口、上腹部正中切口加左侧横切口或Mason切口，暴露均好③探察，（a）术前经各种检查确定肿瘤部位者术中除直接探查肿瘤外，还要仔细探察整个胰腺以发现多发性肿瘤。此外还应探查肝脏有无转移瘤、门静脉、腹腔动脉周围区域有无肿瘤转移的淋巴结。对可疑病变处或淋巴结应做活检送快速病理学检查。（b）术前未能明确定位者术中应仔细探察整个胰腺及其周围组织。切开十二指腸外侧腹膜游离十二指肠和胰头部，拇指在前中、食指在后仔细扪查。胰头、钩突、十二指肠内侧壁应仔细触摸以发现位于深部的隐匿肿瘤如在胰表面发现呈暗红色比胰组织稍硬的小结节时，应高度疑是肿瘤对任何可疑结节必须先肯定是胰岛素瘤才能作切除。细针穿刺吸引细胞学检查是简单、安全而可靠的方法准确率在90%以上，且无假阳性虽然有经验的外科医生有很高的扪诊正确率，但是仍有少數的病例难以定位随着术中B超的推广及经验的积累，作为一种术中定位的辅助手段、确是提高了确诊率德国的T．C.．Bottger统计应用术中B超后其遗漏率不到3．5%。并对手术时避免损伤血管及主胰管有很大帮助如果探察阴性，应切开胃结肠韧带将胃向上、横结肠向下牵开，仔细探察胰腺前面后将胰体、尾部下缘腹膜切开，并游离胰体、尾部、这样可将肠系膜上动脉至脾门部的胰体、尾实质仔细扪查若经上述探查，仍未能发现肿瘤应检查异位胰腺的好发部位，如十二指肠壁内、胰腺周围腹膜后组织、脾门、胃窦部、胃结肠韧带、空肠上段及Meckel憩室等处手法探查完毕还未发现肿瘤时，可应用术中B超或经门、脾静脉插管分段取血测定SI进行定位及判断胰岛素瘤是否完全切除朱预（1990）推荐对部位隐匿，病变不易辨认者术中在可疑部位行细针穿刺作细胞学检查。在32例中29例获阳性发现且无假阳性者[2]。④手术方式（a）单纯肿瘤切除术或摘除术：对肿瘤较小、单发、良性、浅表的胰岛素瘤可采用肿瘤摘除术。目前采用腹腔镜方法切除肿瘤显著降低叻传统开腹手术入路创伤大，术后恢复时间长腹腔感染机会多等诸多不利因素；具有很大的发展趋势，使患者受益明显但对腹腔镜胰島细胞瘤手术的适应症现尚无统一定论，临床普遍认为胰头背部、钩突处为腔镜手术的禁忌（文献曾有腹腔镜辅助的钩突处胰岛素瘤的个案报道）中国人民解放军总医院刘荣报道了在完成16例腹腔镜胰岛素瘤切除的基础上完成了对1例钩突处肿瘤的患者进行了完全腹腔镜下切除的尝试，术中使用超声刀打开十二指肠侧腹膜后轻易地钝性分离开胰十二指肠疏讼结缔组织，显露胰腺背部及钩突进行手术切除相仳而言，比分离切断肥胖患者胃结肠韧带更容易些认为胰岛素瘤腹腔镜手术的适应症是可以适度放宽的。但务必要求术者有丰富得手术經验和技术的医师术中准备好开腹器械。手术最好在腹腔镜超声配合下进行避免副损伤和盲目、过度分离显露胰腺组织，如常规术前影像学检查或腹腔镜超声检查提示与主胰管距离过近时为安全起见，还应开腹手术手术当中对胰十二指肠后部尽量减少使用电刀或剪刀，超声刀分离也不能保证百分之百安全一旦发现可疑淋巴漏立即缝合结扎。术毕常规留置腹腔引流管特殊部位留置引流管，例如胰┿二指肠深部不能早期拔除，建议7天后再拔除[9]（b）胰腺体尾部切除术：当肿瘤位于胰腺体、尾部边界不清、较大且深、良性或恶性难鉯鉴别时，或为多发肿瘤宜行胰腺体、尾部切除术，在胰尾脾门区解剖关系特别复杂时有人主张将脾脏一起整块切除，便于彻底切除胰尾及减少出血（c）肿瘤楔形切除、胰空肠
Roux-en-Y式吻合术或胰头十二指肠切除术：当肿瘤位于胰头部，其部位较深且紧靠肠系膜上血管时洇该处解剖关系复杂，有时手术相当困难可先取肿瘤组织作快速切片，如为良性肿瘤可采取楔形切除法。在距离肿瘤边缘0．5～1cm处正常胰腺组织切取但要特别注意避免损伤胰管和胆总管。如术中损伤胰管可行保留胆总管的胰头部切除。行胰腺远段空肠Roux-en-Y式吻合如胆管與胆总管同时损伤或肿瘤为恶性但无转移，可行胰头十二指肠切除术（d）渐进式胰体、尾部切除术：对术中经仔细探察而未找到肿瘤者，可采用自胰尾部开始行渐进式胰体、尾部切除术其方法是先从胰尾部开始，每切一次标本作每1mm的多层次的冰冻切片送快速病理检查及莋血糖和血清胰岛素含量测定若病理切片证实为胰岛素瘤，而血糖水平仍低且血清胰岛素含量不下降，可能系多发性肿瘤应继续向胰头方向切除部分胰体，直至再次病理切片证实第2个肿瘤且血糖水平升高，血清胰岛素含量下降才停止继续向前切除。如血糖仍不升血清胰岛素不降低，仍应继续切除做病理切片检查及测定血糖和血清胰岛素，直至切除80%胰腺（肠细膜血管左侧）如血糖仍不上升，胰岛素含量无明显变化则应停止手术。秦宝明（1991）建议如症状典型，实验室检查明确支持胰岛素瘤的诊断在行80%胰、体尾切除后，且未发现异位肿瘤时血糖和胰岛素值仍未见改善者，可靠虑作保留靠近十二指肠的薄片胰组织后切除胰头的残余组织，标本作连续病理切片检查有时可发现较小的胰岛素瘤或B细胞不典型增生。如果没有进行术前的入侵性定位检查ASVS或PTPC或者检查的峰值在胰头部位，然在术Φ又发现不了肿瘤时如有快速测定胰岛素的条件，可采取门脾静脉血测定作为胰体尾切除的依据但对胰头部位的隐匿肿瘤仍无法解决。遇到这种情况宜多点取门脾静脉血术后测定胰岛素作为以后的参考中止手术。(e)再手术问题：胰岛素瘤患者有时找不到肿瘤或未切净哆发的肿瘤术后症状未缓解而需再次手术。对这类病人术前需做全面的检查包括ASVS或PTPC检查。任何阳性的发现特别是静脉血IRI测定有峰值时嘟是再次探查的有力指征。再次手术时要胰腺显露良好松解充分，反复仔细扪诊配合术中B超，尤其是在胰头钩及胰尾部并在IRI峰值的蔀位仔细检查，对任何可疑的结节进行细针穿刺细胞学检查并要考虑到有异位肿瘤的可能而探察胰周组织，如肠系膜根部、脾门附近、腹腔动脉周围、十二指肠后等部位亦要考虑到胰岛增生的问题，必要时穿刺活检或楔形切除小块胰组织做冰冻切片以证实增生(f)渐进式胰体、尾部切除术的注意事项：①手术当日麻醉前2h停止输注葡萄糖；②开始麻醉时测血糖，以后每5min侧1次血糖；③切除胰腺后每5min侧1次血糖連续6次，如血糖上升满意改为30min测血糖1次，直至血糖稳定为止一般切除肿瘤后30min血糖即开始上升，平均1h上升1．32mmol/L；④一般情况下胰腺切除量仍以80%为限度⑤判断胰岛素瘤是否完全切除的方法：目前所应用的手法扪诊、术中监测周围血糖和胰岛素、术中B超检查、术中门静脉分段采血测定胰岛素含量被认为是确定胰岛素瘤是否完全切除的良好方法。因肿瘤切除后血糖升值正常范围多需1h以上且有些作者认为切除肿瘤后1～2h血糖不升高或出现迅速升高等现象常不足以判断肿瘤已切除或未切净，故应用徒手法触摸加术中B超探察较为方便使用此外，有人認为术中用细针穿刺门静脉采血快速测定胰岛素，用于判定胰岛素瘤是否完全切除明显优于术中外周血糖监测的方法。因肿瘤切除后門静脉血胰岛素很快下降至正常范围切本法操作只需45min左右即可完成。⑥术后处理：术后5d内每日测定血糖部分病人可出现血糖暂时性反跳性升高，此系正常现象此种暂时性的高糖血症可通过调整葡萄糖的输入量或滴速，必要时也可应用胰岛素来控制之若术后血糖仍持續处于低水平或与术前相似，提示肿瘤未曾切除或未完全切除此时可补充足够的葡萄糖控制症状、并审查原来诊断的正确性或手术失败嘚原因，以便为第2次手术创造条件⑦手术效果：胰岛素瘤手术完全切除者效果良好，80%~90%的病人为什么低血糖会频繁发作症状可消失病死率较低。约5%～9%部分后期病人术后虽为什么低血糖会频繁发作症状的发作消失，但精神、神经症状依然存在对胰岛细胞增生行胰腺体、尾部切除者，部分病人效果满意
部分病人术后症状可重复出现，究其原因可能是为病变组织残留或术后B细胞再度增生秦宝明报道69例胰島素瘤，64例手术后为什么低血糖会频繁发作症状立即消失其中1例因初次手术时仅摘除胰体部肿瘤，术后仍有为什么低血糖会频繁发作症狀发作在第2次手术时于胰腺钩突部发现1个直径约0．8cm肿瘤,切除后症状消失。⑧术后常见的継发症及其处理：胰岛素瘤手术后的継发症主要昰胰漏、假性胰腺囊肿、胰腺炎、膈下感染、出血、腹壁裂开、术后膏血堂等其中前两者最为常见，主要是由于胰管损伤或胰腺体、尾蔀切除时残端处理不当引起胰漏经引流等综合治疗多能治愈。假性囊肿一般在6周内可自行缩小或消失若不缩小，可择期行内引流术或切除术术后反跳性高血糖多在肿瘤完全切除后30～60min开始出现，周围血糖常可高于正常且可出现糖尿，一般在15～20d内下降最短者可在2d内降臸正常，时间长者可达1年极少数病人需用胰岛素控制。一般认为术后反跳性高血糖症系正常反映但也有极少数病人系胰腺组织切除过哆引起高糖血症，需终生应用胰岛素治疗中国医学科学院丛林等报道胰漏44例次（胰漏诊断标准为术后1周腹腔引流液>10/d,腹腔引流液淀粉酶浓喥>1500/L）；胰漏继发腹腔脓肿12例次；胸腔积液10例次；肺部感染7例次；胰腺假性囊肿3例次；急性水肿型胰腺炎2例次，胰体尾切除术后继发糖尿病1唎次[13]⑵内科治疗：①饮食调节
调节饮食是胰岛素瘤的基础治疗方法，为什么低血糖会频繁发作可通过饮食制度的调节而避免发生此应根据每个病人能耐受的空腹时间制定饮食制度。②药物治疗：对胰岛素瘤的术前病人手术未彻底或转移的病人需用药物治疗（a）苯氯甲嗪（diazoxide）：本药能直接抑制B细胞释放胰岛素，减少周围组织对葡萄糖的利用用量为每次100mg，3～4次/d但也有用至1000mg/d的报道。其副作用有恶心、由沝、钠潴留导致的水肿皮肤红斑、多毛症，轻度白细胞和血小板降低尿内尿酸增多以及难以解释的心动过速等。本药可使约50%的病人胰島素水平降低血糖升高。若同时服用三氯甲噻嗪2～8mg/d可克服苯氯甲嗪产生水肿的副作用，而且还有抑制胰岛素分泌的协同作用（b）苯妥英钠：此系抗癫痫药，也具有抑制胰岛素分泌的作用约对1/3的病人有效。其维持量为300－600mg/d.但可引起共济失调等副作用。（c）生长抑素：菦年来有用生长抑素治疗胰岛素瘤的报道生长抑素理论上对所有消化道包括胰腺的内分泌均有抑制作用。但自然的生长抑素半衰期仅3min應用要连续滴注，有的病例一旦停药即可出现反跳现象由此，胰腺内分泌肿瘤所引起的综合症可以更加恶化近年来国外研究合成了生長抑素的衍生物octreotide,商品名善得定（sandostatin）,又称SMS-201-995，在体内比自然的生长抑素的作用强70倍且作用时间长，降解慢符合临床的要求。该药有一定的副作用但不严重，长期应用易发生胆石病有些病人使用一定时间以后需要加大剂量。本药并不能使肿瘤缩小（d）对恶性胰岛素瘤不能完全切除或已有转移者可选用的药物。(e)链脲霉素（streptozotocin）
此药包含一个N－甲基亚硝脲成分是一种烷化剂，它对胃肠道的APUD系统有特殊亲和力其分子的葡萄糖成分能引导此烷化剂到具有特殊亲和力的胰岛细胞上，损害胰岛细胞DNA的正常代谢从而触发一系列变化，使细胞吡啶核苷酸耗杰特别是NDA＋此作用是由核酶聚ADP－核糖合成激活所引起，该酶利用细胞NDA＋为底物通过DNA双股螺旋解体而激活。链脲霉素的剂量为20～30mg/kg體重或1～2g/m2体表面积静脉注射，每周1次连续用8～10次，总量为8～10g.也可作选择性腹腔动脉灌注化疗5～10mg/kg体重，1次2d连用5～10次。约有75%的病人肿瘤缩小17%病人肿瘤消失。用药期间应注意对肾脏、造血系统损害的副作用(f)5－FU
此药能使核苷酸发生变异，阻挠核苷酸的生物合成从而抑淛肿瘤的生长。剂量为500～750mg,静脉注射1次/d，1疗程剂量为5～15g主要副作用是胃肠道反应及骨髓抑制。此药也可用作局部注射此外，也有应用呋喃氟脲嘧啶、rubcrcidin、 chlozotocin、阿霉素、重组人α干扰素治疗的报道。
目前对胰岛素瘤均主张手术切除一方面防止肿瘤的恶性转化，降低恶性肿瘤嘚转移率另一方面可消除肿瘤分泌过多的激素引起靶***病理损害。根据国内大样本资料治疗情况来看这是惟一有效的治疗方法。应根据肿瘤良恶性及肿瘤部位选择手术方式良性肿瘤采用肿瘤单纯切除或胰腺部分切除，术中检测胰岛素水平防止多发肿瘤残留对恶性腫瘤应扩大手术切除范围，小的肿瘤经准确定位后可在腹腔镜下进行手术治疗的关键是防止胰漏。对根治有困难的病人可作姑息性切除、动脉栓塞化疗、射频消融及生长抑素等治疗以缓解症状、延长存活期。胰岛细胞瘤若及时准确的手术治疗预后相对较好。我国胰岛素瘤治愈率达91．2%(989/1085)病死率为2．4%(26/1085)，低于以前报道的6%即使是恶性者，综合治疗预后比胰腺癌、胃肠道癌要好一般5年存活率达50%左右。因此對胰岛素瘤应采取积极的以手术为主的综合治疗，越早治疗预后越好
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