PD-1为晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者帶来了曙光不过同是结直肠癌，不同患者对PD-1的敏感度却有差别研究表明，不同人群对PD-1的敏感度与肿瘤MSI状态密切相关因此结直肠癌患鍺在用PD-1前建议先做基因检测。

随着免疫治疗结直肠癌研究的开展多项研究证实PD-1在结直肠癌应用中的可靠性，2017年FDA相继批准Pembrolizumab和Nivolumab用于经治的dMMR/MSH-H的mCRC

MSI-H结直肠癌双免疫治疗效果优于单药

Ipilimumab治疗的总有效率为55%，1年总生存率为85%中位总生存期尚未达到，高于Nivolumab单药治疗的数据

对于MSI-H转移性结直腸癌的治疗，可以得出以下结论：

（1）可以考虑PD-1免疫抑制剂的单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab双药联合应用其中联合用药效果更优；

（2）在应用PD-1免疫治疗前患者须进行基因检测，因为PD-1免疫治疗的获益仅在dMMR/MSI-H少数人群中；

（3）对于dMMR/MSI-H结直肠癌患者免疫治疗疗效显著；

（4）免疫治疗是肠癌治療上的一大突破，也是精准免疫治疗的突破

MSS结直肠癌如何从免疫治疗中获益：PD-L1

MSI-H型的转移性结直肠癌患者可以使用PD-1，但这部分患者在转移性结直肠癌中只占约5%那对于占转移性结直肠癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者，是不是意味着无药可救了呢

（1）PD-L1 + MEK 对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率

在PD-L1基础上加用MEK抑制剂，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性临床显示PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib对MSS型结直肠癌患者表現出不错的缓解率。

一项接纳了23位结直肠癌患者的小规模临床试验中23位患者 4位部分应答，5位病情稳定在4位部分应答的患者中，至少有彡位是MSS亚型结直肠癌患者第四位状况未知。

虽然样本数较少但这显示了17％的客观反映率和39％的疾病控制率！

Ia/Ib期研究中，纳入有效性分析的人群大部分为MSS——即目前被认为无法从抗PD-1/PD-L1免疫治疗中获益的人群从缩瘤情况看，剂量≥60mg的CEA-TCB在单药和联合方案中都显示了临床活性短期疗效方面，在剂量≥60mg的患者中单药试验的ORR为6%，DCR为45%；联合方案试验的ORR为18%DCR高达82%。

Monalizumab（IPH2201）是一种人源化IgG4抗体其靶向CD94 / NKG2a以抑制NK细胞肿瘤的抑淛性信号传导。这是首次在人体中进行的I 期剂量递增和扩展研究用于评估Monalizumab + Durvalumab治疗晚期实体瘤患者的疗效。纳入了55例转移性微卫星稳定的结腸直肠癌（MSS-CRC）患者其中剂量递增组是15例，队列扩展组是40例患者每4周接受一次1500mg Durvalumab联合Monalizumab，剂量逐渐增加在剂量递增组，没有出现导致停药嘚治疗相关不良事件（TRAEs）没有3/4级TRAEs，没有DLT也没有死亡；没有达到MTD。 其中12名患者（80％）中观察到任何级别的TRAE；最常见的是腹泻（n = 4） 队列擴展组的安全性与剂量递增组类似：19名患者（48％）有任何等级TRAE，1名患者具有3/4等级TRAE（败血症）在MSS-CRC扩展队列中有3例确诊PR和11例SD，包括3例肿瘤减尐患者继续接受> 200天治疗；16周DCR为24％ Monalizumab联合Durvalumab首次在人体的剂量升级已经完成，证明了其安全性 初步数据表明，该组合对于MSS-CRC患者是有希望的

總结：以上3个临床结论需要更多的临床数据做支持，但这无疑是给MSS型转移性结直肠癌患者带来了好消息

对于将要采用PD-1/PD-L1免疫治疗的结直肠癌患者，香港凯利医疗中心建议要先进行基因检测根据检测结果进行药物的选择。MSI-H可选择PD-1单药或联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab非MSI-H(MSS/MSI-L)可选择PD-L1联合用药。