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栏目 化药药物评价
临床安全性和有效性评价
标题 注意力缺陷多动障碍临床试验中的相关问题分析
作者 赵德恒、王健、杨焕
部门 化药临床一部
正文内容 注意力缺陷多动障碍（多动症，Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是最常见的儿童和青春期精神疾病之一。从1937年Bradley首次报告使用苯丙胺治疗ADHD以来，临床一直将中枢兴奋剂作为该疾病的首选和最常用治疗药品。近年来，随着第一个非中枢兴奋剂药物盐酸托莫西汀的上市，该领域的研发活动开始活跃。欧洲药品管理局（EMA）于2008年12月发布了《注意力缺陷多动障碍治疗药物临床研究指导原则》（Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADHD ），我中心对该指导原则进行了翻译，并以“国外参考指导原则”发布。此后，EMA又于2010年7月对该指导原则进行了更新。 本文主要结合相关指导原则的科学建议和审评中所见的国内ADHD治疗药物临床试验中存在的问题进行分析，希望能够对国内此类药物临床试验设计有所帮助。需说明的是，EMA发布的这一指导原则主要是针对治疗ADHD创新药开发的要求，目前我国注册申请多为仿制国外上市产品，临床试验设计在某些方面与指导原则的要求相比较为简化，但应能满足有效性和安全性评价的基本要求。 一、背景 ADHD主要表现为与年龄不相称的注意力易分散，注意广度缩小，不分场合的过度活动，情绪冲动并伴有认知障碍和学习困难，智力正常或接近正常。ADHD是儿童中最为常见的疾病之一，据估计其全球患病率约为5-6%。该病多于学龄前起病，呈慢性病程，常常由于学龄儿童出现了学习和社会行为方面的问题而首次被诊断。它分为三个亚
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解读最新指南：乙肝治疗可实现“停药后持久的应答”
亚太肝脏研究学会（APASL）近期公布了更新版乙肝指南推荐意见，该指南一个显著变化是将“停药后持久的应答”作为慢性乙肝治疗的更高追求。广东省人民医院感染科主任医师陈仁教授指出，指南中提及的 “停药后持久的应答”，通俗来讲就是停药后，病情仍然可以长期稳定在停药时所获得的e抗原转换或表面抗原清除的状态。
此次更新版的APASL指南修订小组是由33名权威专家组成，拥有最大规模的亚洲专家团队，被业界认为更能代表和指导亚洲乙肝的临床治疗工作。
陈仁指出，更新版的APASL指南明确将乙肝治疗终点分为三个层次，在理想的治疗终点和满意的治疗终点上都强调了“停药后持久的应答”。
三个治疗终点分别是：一是可接受的治疗终点，即乙肝病毒降至检测不到，这个阶段不能停药，一旦停药非常容易复发。二是停药后持久的病毒学应答与e抗原血清学转换（即经抗病毒治疗后获得持久的“大三阳”转为“小三阳”），为满意治疗终点。三是理想治疗终点，停药后持久的表面抗原清除，伴或不伴表面抗原血清学转换，也就是通常上讲的“临床治愈”。 “乙肝治疗在实现‘满意的治疗终点’后，患者发生肝硬化和肝癌的风险会大大降低而到了‘理想的治疗终点’后，肝硬化和肝癌的风险已经接近于正常人。”陈仁解释说，此次APASL指南对乙肝三大治疗目标的更新，对于医生指导患者用药有很实际的意义。
目前治疗慢性乙肝的抗病毒药物主要分为两大类，即核苷类药物和干扰素类药物。陈仁指出，这两类药物的作用机制不同，在实现满意和理想的治疗终点上存在差异。“核苷类药物的种类较多，服药时间长，作用靶点单一，只能抑制病毒，因此获得e抗原血清转换率较低。”他指出，即便通过核苷类药物获得e抗原血清学转换，停药1年后复发率也将高达50%以上。
两类病人使用干扰素有优势
近年来，长效干扰素(PEG-IFN)成了慢性乙肝治疗的新宠。陈仁指出，研究显示，经过长效干扰素48周治疗后，超过60%的优势患者可以获得e抗原血清转换，实现停药后持久应答、不复发。而停药后实现e抗原清除的患者中，又有三分之一患者在随访3年时可以获得“临床治愈”。
“目前临床上很少发现长效干扰素耐药病例，病人的临床获益更高。”他指出，由于长效干扰素不仅可以让患者更好地降低肝硬化肝癌的风险，还能够实现停药后不复发，是一个有限疗程的用药，可更好控制患者的长期治疗和整体治疗费用。因此，2013年，英国国家优质卫生和保健研究所（NICE）指南基于临床与药物经济学结果，也推荐聚乙二醇长效干扰素作为慢性乙肝的一线首选方案。
不过，长效干扰素的缺点在于价格较高，一针要1200元，患者通常一个月要打四针，加上相关费用，一年下来花费大约在六万元左右，如果单靠自费，是一笔不小的经济负担。
陈仁指出，从卫生经济学角度来看，干扰素治疗也有“优势患者”之说。“和久经治疗、病情多次反弹的病人相比，初次接受慢性乙肝抗病毒治疗，且高转氨酶、低病毒载量的乙肝患者是干扰素治疗的优势患者。” （广州日报记者任珊珊）[ 编辑：
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癫痫患者撤药的研究现状
全网发布： 08:11
&ZHSJK-51&药物治疗仍是治疗的主要手段，发作控制后，患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险、减少抗药物（anti-epileptic drugs, AEDs）产生的不良反应、改善患者生活质量具有重要意义。但患者的撤药时机、撤药速度及影响撤药后复发的因素，目前尚不明确，现对患者撤药的研究现状作一综述。&1. 撤药后复发风险&部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药，撤药后复发率究竟有多少？近期meta分析结果认为，达≥2年缓解期患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2]，平均34%（95%CI 27%~43%）[2]；且撤药后1年内特别是6月内复发率最高，之后逐渐降低[1]。&2. 撤药还是继续服药&撤药有复发风险，然而其复发率一定比继续服药高吗？大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时，考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[6,7]，有研究发现撤药可明显改善患者认知功能及行为能力[5,8]，因此倾向于对达一定缓解期的患者实施撤药，并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药[9]。治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作，然而究竟患者达多久无发作可撤药？&3. 撤药时机&3.1 不同时机撤药后复发风险&表1列举了2000年~2011年患者撤药复发风险的相关研究结果，由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同，患者撤药后的复发风险也不尽相同。&表1& 不同撤药时机（缓解期）患者复发风险&&类型研究对象样本量缓解期随访时间复发率aSillanp&&等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%Lamdhade等[12]回顾性***及儿童531≥2年平均5年19%Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%Ohta等[14]b, c前瞻性儿童82≥3年＞5年9.8%Aktekin等[15]前瞻性***49≥4年平均37.2月57%&注：a“复发率”：各研究至随访终点的复发率；b：撤药条件为达≥2年缓解期且EEG正常；c：研究对象为部分性发作的儿童患者。&3.2不同撤药时机对患者复发的影响&表1所列均为观察性研究，不能提示撤药时机。为研究患者的最佳撤药时机，Sirven等[16]meta分析5项临床随机对照研究，比较儿童患者早撤药（&2年无发作）和晚撤药（&2年无发作）对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍（95%CI 1.02~1.70），提示儿童患者达≥2年无发作后才考虑撤药，该研究无合格的***患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达＞3年缓解期的儿童及***患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义（HR=1.00，95%CI 0.45~2.22），支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于＜2.5年者；同样Specchio等[4]研究也发现，达2年缓解期后撤药患者的复发风险是达＞5年缓解期者的2.6倍（95%CI 1.5~4.8），而达3~5年缓解期者则是其1.6倍（95%CI 1.0~2.6），提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。&尽管各国学者观点不一，目前尚无研究支持成年患者&2年无发作可撤药，故一般认为患者至少应2年无发作才考虑撤药。但有研究发现，隐源性部分性发作的患儿达1年缓解期即可撤药[17]，因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等，来决定患者的最佳撤药时机。&4．影响患者撤药后复发的因素&4.1 起病年龄&较明确是青少年期以后（≥16岁）起病是撤药后复发的危险因素[18,19]，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究，认为起病年龄＜2岁患儿撤药后复发风险高（HR=1.8，95%CI 1.7~1.9）。但Altunbasak等[20]研究则得出了相反的结论：起病年龄＞2岁的患儿复发风险是＜2岁患儿的6.82倍（95%CI 1.41~33）。&4.2发作类型&不同类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现，部分性发作（HR=2.51，95%CI 1.00~6.30）是患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt等[2]对14项相关研究（包括儿童和/或成年患者）的荟萃分析支持上述结论，而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究，发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义（=1.52，95%CI 0.95~2.40）。Ramos-Lizana等[21]则认为，发作类型不是影响撤药后复发的因素（HR=1.1，95%CI 0. 5~2.1），而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高（HR=2.0，95%CI 1.0~3.8）。&4.3病因&Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发（P=0.010）。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相关研究/或成年患者）也发现，症状性较特发性复发风险高（RR=1.55，95%CI 1.21~1.98），提示患者有明确病因（包括影像学检查异常、神经功能缺损等），撤药后有较高复发风险。&4.4 综合征&难治性综合征如Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛复发率高，这一观点被广泛接受[1,23]。上述综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药，有学者甚至认为此类综合征患者应长期服药，而儿童良性撤药后有较好预后，达≥1年无发作可撤药[24]。&4.5 发作严重程度&前述Cardoso等[9]研究发现控制前发作次数＞10次者较≤10次者有更高复发风险（42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.22~6.07），Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性患儿为观察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素（RR=3.33，95%CI 1.25~8.82）。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高（HR=9.85，95%CI 1.33~73.05），其他研究也有类似的结论[4,15]。可见，药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。&4.6 EEG&4.6.1 治疗前后EEG&关于EEG对撤药时机的指导意义，国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例患儿治疗前后的EEG与停药后复发的可能关系，所有病例经治疗发作至少控制3年以上，且正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG异常者与正常者比较，临床复发率较高（23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P＜0.05)；而治疗后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低，EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者，复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年缓解期撤药的患者（包括***及儿童）的临床资料，发现治疗前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多者，撤药后复发率较高（随访期内复发率分别为46.15%，P＜0.002；34%，P＜0.01）。&4.6.2 撤药前EEG&杨玉先等[27]对43例特发性患者行撤药前V-EEG检查，随访2年，发现撤药前V-EEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前V-EEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论：仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件，不考虑EEG所见其复发率为21%～40%；而同时考虑EEG改善情况再停药者，的复发率仅4%~27%，可见EEG对停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响，提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险（分别为=2.56，95%CI 1.19~5.88；HR=2.88，95%CI 1.51~5.19）。上述研究以儿童患者为主，另有以***患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。&4.7 AEDs&英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高（RR=1.79，95%CI 1.34~2.39），Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[研究显示：不同AEDs患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠＞苯妥英钠＞苯***＞扑米痫＞卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。&4.8其他：也有研究发现，如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。&5. 撤药速度&Serra等[31]观察57例儿童患者1月和6月内撤药对复发的影响，发现两者复发率无差异，Ranganathan等[32] meta分析显示快速撤药（撤药时间≤3月）和缓慢撤药（撤药时间＞3月）对复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童患者为观察对象，***患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响撤药后复发的因素，研究对象包括4~20岁患者，多因素分析提示，撤药时间＞5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低（=0.270，95%CI 0.077~0.929）。&6. 撤药后复发的机制&撤药后复发的机制尚未明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础，提出撤药后复发有两种可能的解释：一是机体缺乏保护机制，此时应立即重建药物治疗；二是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯***和扑米痫时，这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。&7．如何把握患者的撤药方法&7.1 把握撤药时机的原则&一般来说，患者达≥2年无发作且EEG无波样异常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间：①婴幼儿或青少年期起病；②部分性发作及发作类型≥2种；③有明确病因，包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等；④部分综合征，如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等；⑤药物治疗反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，以及达控时间长；⑥撤药前EEG异常，特别是伴有样放电者；⑦治疗期间使用≥2种AEDs；⑧有家族史。&7.2 把握撤药速度的原则&虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据，但一般不主张快速撤药，尤其成年患者，撤药过程至少应在3个月以上；对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢（6~12个月）；如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为4~8周。&7.3 联合用药的撤药原则&联合用药患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选AEDs；若同时使用两种首选AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为，应先停引起戒断综合症的药物，再停副作用较大而抗作用较弱的药物，但支持最后停起主要作用的药物这一观点[30,33]。&7.4 撤药期及撤药后定期检测EEG&Verrotti等[33]研究显示，复发患者中撤药期出现样波者占67%，而未复发患者中仅占10%，该作者认为撤药期间应定期EEG检测，且出现EEG样波者需重建或加量AEDs至维持剂量。Pavlović等[23]研究也发现，撤药期间及撤药后EEG出现样波异常是撤药后复发的预测因素（HR=4.00，95%CI 1.39~11.5）。杨玉先等还发现，停药后的第1年内是临床复发的高风险期，建议在停药后继续作临床及V-EEG随访（1次/年）1~2年为妥。由此可见，撤药期间及撤药后定期EEG检查是必要的。&7.5 撤药后复发的研究及处理原则&&&& 撤药患者是否一旦复发即刻重建药物治疗？如何把握撤药患者重建药物治疗的方法？目前相关研究较少。Chadwick等[34]以英国AEDs撤药研究组研究中复发的409例患者为研究对象进一步随访，发现撤药复发后重建治疗者、减药中复发后增加药量者，预后较好，因此认为重建药物治疗很重要。Schmidt等[2]认为5岁前起病伴神经功能损伤和(或)状、病程长的患儿、青年型肌阵挛性、复杂部分性发作的***患者复发再控制效果差，其他研究也有类似结论[6,10]，这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。&8．总结与展望&目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚，国内更缺乏相应研究，有关患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外，还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素，做到个体化治疗。在决定撤药前，临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务，并尊重患者及其家属的意愿。&&&参考文献&Specchio LM, Beghi E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drug, ): 201-212.&[2] Schmidt D, L&scher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurol Scand, ): 291-300.&[3] Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet, 51): .&[4] Specchio LM, Tramacere L, La Neve A, Beghi E. Discontinuing antiepileptic drugs in patients who are seizure free on monotherapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, ): 22-25.&[5] Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, Stavem K, Erikssen J, Gulbrandsen P, Gjerstad L. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: a randomized, double-blind study (Akershus Study). Epilepsia, ): 455-463.&[6] Bouma PA, Peters AC, Brouwer OF. Long term course of childhood epilepsy following relapse after antiepileptic drug withdrawal. 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