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【精品】药物化学-04-第四章_药物代谢
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官方公共微信治疗癌症及非肿瘤病症的方法
专利名称治疗癌症及非肿瘤病症的方法
治疗癌症及非肿瘤病症的方法相关申请参考本申请主张日申请的美国临时专利申请61/181，653的优先权，该案以全文引用的方式且为所有目的并入本文中。联邦资助研究或者开发的相关声明本发明的某些方面已在政府支持下，由国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予Federal Award ID 1R43CA资助完成。政府可对本发明具有一定权利。1.介绍本发明描述选择性地抑制人类血管内皮生长因子(VEGF)的病理性生成的化合物及包含所述化合物的组合物。描述抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的组合物。亦描述使用所述化合物减少VEGF的方法及包含施用所述化合物来治疗癌症及非肿瘤病症的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包含施用所述化合物来治疗病毒感染的方法。 所述化合物可以单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用需要该治疗的人类。
2.现有技术2. 1 癌症癌症为最值得注意的健康病症之一。在美国，癌症死亡率仅次于心脏病，占死亡病例之四分之一。已广泛预期，癌症发病率随着美国人口老龄化而增加，进一步扩大了此病症的影响。在20世纪70年代及80年代所建立的当前癌症治疗方案并未发生显著变化。当用于最晚期常见癌症时，包括化学疗法，放射线及其他包括较新靶向疗法的形式的此类治疗已显示出有限的总体存活效益，尤其是因为该类疗法主要靶向肿瘤主体。标准肿瘤学方案常常主要经设计以施用无过度毒性的最高剂量的辐射或化学治疗剂，亦即，常称为“最大耐受剂量”(MTD)或“未观测到不良作用之量”(NOAEL)。许多常规癌症化学疗法和常规辐射疗法主要籍由干扰细胞生长及DNA复制中所涉及的细胞机制而对癌细胞发挥其毒性作用。化学疗法方案亦常常包含施用化学治疗剂的组合以求提高治疗功效。尽管可使用多种化学治疗剂，但此类疗法具有许多缺陷。例如，因为化学治疗剂对快速生长中的正常细胞抑或恶性细胞均具有非特共性副作用，故其毒性极大；例如，化学治疗剂引起显著且常常有危害的副作用，包括骨髓抑制，免疫抑制及胃肠不适等。其他传统癌症疗法类型包括用以根除患者体内肿瘤细胞的手术、激素疗法、免疫疗法、抗血管生成疗法、靶向疗法及放射线治疗。此类方法对患者而言皆具有显著缺陷，包括功效不足及毒性。因此，需要用于改良癌症患者的长远前景的新颖疗法。2. 2非肿瘤病症血管生成与多种非肿瘤病症的发病例机制有关，该非肿瘤病症为例如眼内新生血管综合症(例如增生性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性(AMD)，类风湿性关节炎和牛皮癣。识别到VEGF为病理性病症中血管生成的主要刺激物，促使作出各种尝试来阻断 VEGF活性。已提出抑制性抗VEGF受体抗体，可溶性受体构药体，反义策略，针对VEGF的 RNA受体，和低分子量VEGF受体酪胺酸激酶(RTK)抑制剂皆适用于干扰VEGF信号传导 (Siemeister 等人(1998) Cancer Metastasis Rev, 17 (2), 241-248)
然而，此类药剂皆具有缺陷，因为其可在患者体内生成毒性副作用且常常不能治愈非肿瘤病症。因此，需要用于治疗患有与血管生成(尤其VEGF生成)相关的非肿瘤病症的患者的新颖疗法。2. 3病毒件病症作为专性细胞内寄生物，病毒密切依赖于其宿主的生物功能。因此，影响宿主细胞参与病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物进程的小分子可抑制多种需要此类功能以供病毒生命周期中的基础事件所用的病毒且由此可用于治疗病毒感染。值得注意的是，直接影响对于病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成所必需的宿主功能的分子相对于直接靶向病毒酶的传统抗病毒剂应对抗性病毒株的出现提供高障壁。据报道，全球约有1亿7千万人感染C型肝炎病毒(C型肝炎感染的病原体)，其中至少6种已知的基因型是C型肝炎的治病剂。多达80%的HCV感染引起慢性肝脏感染， 继而可导致严重肝脏疾病，包括肝纤维化、肝硬化及肝癌(参见Mito I等人，!fepatitis C virus infection is associated with the development of hepatocellular carcinoma, Proc Natl Acad Sci USA, 2003,87 ；)
已描述展现抗病毒活性的小分子β-咔啉化合物，包括针对以下病毒的化合物例如人类乳突状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)(JF Miller 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Lettets，)； 256-259)，脊髓灰白质炎病毒(poliovirus PV)及单纯疱疹病毒(ASN R)rmagio等人， European Journal of Medicinal Chemistry, ) ；)。国际专利公开案 WO 及WO 描述抑制人类乳突状瘤病毒感染及黄病毒感染，包括登革热、黄热病、西尼罗河病毒(West Nile Virus)及C型肝炎病毒(HCV)感染的β -咔啉化合物。因此，需要用于治疗患有病毒性病症(尤其西尼罗河病毒及HCV)的患者的新颖小分子疗法。
本文中涵盖具有章节5. 1中所述的式的化合物(“化合物”)及包含所述化合物的组合物。所述化合物可表现以下一种或多种活性(a)选择性地抑制人类VEGF的病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长细胞周期的G1/S期；(d)抑制与非肿瘤病症相关之血管生成和/或发炎，和/或(e)抑制病毒感染。描述用于治疗癌症以及非肿瘤病症及病毒感染的方法，其包含将化合物施用需要该治疗的人类对象。用于治疗方法中的化合物优选表现以下一种或多种如细胞培养和/或动物模型系统(例如本文所述者)中所测定的活性；(a)选择性地抑制人类VEGF之病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长细胞周期之G1/S期；(d)抑制与非肿瘤病症相关的血管生成和/或发炎，和/或(e)抑制病毒感染。该化合物可与单剂疗法形式施用需要该治疗的人类，或者，该化合物可与一种或多种其他疗法组合施用需要该治疗的人类。该疗法可包括使用抗癌剂(例如细胞毒性剂，抗血管生成剂，酪胺酸激酶抑制剂或其他酶抑制剂)。尽管癌症、非血管瘤病症及病毒感染在根本上存在差异，但是本文所述疗法应当有效，这是因为该疗法旨在干扰各疾病表现所需的基本机制(亦即，人类VEGF的病理性生成，肿瘤的非受控生长或与肿瘤相关的发炎或水肿，与非肿瘤病症相关的病理性血管生成或发炎，与癌症相关的病理性血管生成，或涉及病毒复制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的生物过程)。在不受任何理论约束下，所述疗法部分基于如细胞培养中及动物模型中所测量的化合物药效活性；特别地，此类活性包括(a)选择性地抑制人类VEGF的病理性生成；(b)抑制肿瘤血管生成，肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿及或肿瘤生长；(c)延长异常增值细胞的细胞周期的G1/S期；及或(d)抑制病毒复制或者病毒RNA、DNA或蛋白质生成。此类药理学活性有助于以若干方式限制实体肿瘤生长或肿瘤相关发炎，肿瘤相关水肿和/或病理性血管生成。举例而言，抑制肿瘤所致的人类VEGF的病理性生成将抑制肿瘤血管生成，进而限制实体肿瘤的血管形成及进一步生长。对于对生长因子VEGF起反应的肿瘤将达成另一效益在该情况下，化合物可不依赖于肿瘤的血管生成状态而限制该肿瘤细胞增殖，亦即，对于限制肿瘤细胞增殖的化合物而言无需出现血管生成及血管形成。因为肿瘤形成过程可引起发炎及水肿，故化合物可限制该发炎或水肿。另外，延长细胞周期可有助于诱导肿瘤细胞的细胞凋亡，和/或当化合物与干扰细胞周期(例如G1/S期)中的核酸合成的疗法(例如化学治疗剂或放射线)组合使用时可使功效得到提高。因为病毒转译直接依赖于宿主细胞，影响细胞分子进程的参与病毒转译的化合物可抑制病毒生命周期中之一或多个事件且因此可用于治疗病毒感染。最终，干扰病毒复制或者病毒RNA、DNA或蛋白生成以防止抗性病毒株出现的化合物可抑制一种或多种与病毒感染复发相关的症状复发。因此，在具体实施方式
中，用于治疗癌症的方法可抑制或减少人类VEGF的病理性生成(包括肿瘤内VEGF生成)，由此降低罹病对象之生物样本中VEGF的浓度，抑制对象体内肿瘤血管生成、肿瘤相关发炎、肿瘤相关水肿和/或肿瘤生长，稳定或降低对象体内肿瘤体积或肿瘤负荷，稳定或减少对象体内肿瘤周边发炎或水肿，降低生物样本(例如血浆，血清，脑脊髓液，尿液或任何其他生物流体)中血管生成介体或发炎介体的浓度；和/或延迟或延长对象之肿瘤细胞中细胞周期的晚Gl期/S期(亦即，介于休止期晚期或DNA合成前期与DNA合成期早期之间的时期)。在其它具体实施方式
中，治疗非肿瘤病症的方法可抑制或减少病理性血管生成；抑制或降低患病对象的血浆中人类VERF的浓度；抑制或减少发炎；和/或稳定或减轻对象的非肿瘤病症的一种或多种症状。在另一具体实施方式
中，在不受任何特定理论约束下，治疗病毒感染的方法可干扰患病对象体内受感染细胞并且阻止或减弱病毒充当对象体内宿主和分子进程的能力。已开发用于其它疾病(例如某些癌症及视网膜病变，包括黄斑变性及其类似疾病)的现有抗血管生成疗法是针对整体上中和VEGF活性(例如使用抗VEGF抗体)，或抑制 VEGF信号传导的下游效应(例如使用酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体的信号传导活性)。 因此，此类现有抗血管生成疗法中和或抑制生理性或内稳定性VEGF以及病理性生成的人类VEGF，生成副作用的活性尽管可为危及生命的癌症治疗所耐受或预防或减缓听力丧失或失明的发生，但其可能不为某些癌症及非肿瘤病症治疗所接受。因为用于本文所述的治疗方法中的化合物选择性的抑制人类VEGF的病理性生成且并不干扰生理条件下人类VEGF的生成，故可以减少癌症或非肿瘤病症治疗不可接受的副作用。现有抗病毒疗法集中于抑制一种或多种病毒蛋白酶，导致在六个主要HCV基因型中出现可变结果。此外，除非与干扰素 (IFN)组合，否则各种蛋白酶治疗剂将提供有限功效。然而，所有治疗患者中仅有约二分之一对此组合物疗法起反应。因为用于本文所述的治疗方法中的化合物是选择性抑制病毒复制或者病毒RNA、DNA或病毒蛋白生成的小分子，故可减少标准抗病毒治疗不可接受的副作用。治疗性干预的功效是由本文中呈现的资料所支持，资料表明化合物抑制人类 VEGF的病理性生成(参见章节8. 1及其下文)；化合物抑制肿瘤生长(参见章节8. 2及其下文)；化合物通过延长G1/S期而延迟细胞周期(参见章节8. 3及其下文)；及化合物通过干扰涉及病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的生物进程来抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成(参见章节8. 4及其下文)。3. 1 定义如本文中所用，在将化合物给药与患有癌症的对象的情形中，术语“有效量”是指化合物产生有利或治疗作用的量。在具体实施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下一种、两种、三种、四种或四种以上作用的量(i)减轻或改善一种或多种与癌症相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与癌症相关的症状的持续时间；(iii)预防肿瘤或一种或多种与癌症相关的症状复发；(iv)使癌症和/或一种或多种与其相关的症状消退；(ν)减少对象住院治疗；(vi)缩短住院治疗时间；(vii)延长对象存活期；(viii)抑制癌症和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(ix)增强或改良另一疗法的治疗作用；(χ) 减少手术前肿瘤血管形成；(xi)减缓肿瘤或毒瘤生长；(xii)缩小肿瘤尺寸(例如以体积或直径计)；(xiii)减少新形成的肿瘤的形成；(xiv)根除、移除或控制原发性、区域性和/ 或转移性癌症；(XV)减少转移的数目或减少转移的数目或减小其尺寸；(xvi)降低死亡率； (xvii)提高患者的无肿瘤存活率；(xviii)延长无复发存活期；(xix)增加得到缓解的患者数；(XX)降低住院治疗率；(xxi)在施用标准疗法之后，如由本领域技术人员可用的熟知的方法所测量，肿瘤尺寸得以维持且肿瘤不会增长或增长较少，该方法为例如磁共振成像 (MRI)、动能对比增强MRI (DCE-MRI)、X射线、电脑断层摄影(CT)扫描或正电子发射断层摄影扫描；(xxii)预防一种或多种与癌症相关的症状发展或发作；(xxiii)延长患者的缓解时间；(xxiv)较少一种或多种与癌症相关的症状数；(XXV)延长癌症患者的无症状存活期； (xxvi)降低患有癌症的对象血浆中循环VEGF的浓度；(xxvii)减少患有癌症的对象血液中的循环肿瘤细胞(CTCs) ； (xxviii)降低患有癌症的对象的的生物样本(例如血浆、血清、尿液或脑脊髓液(CSF))中 VEGF-C、VEGF-D, PIGF, VEGFR-1、VEGFR-2、IL-6 和 / 或 IL-8 的浓度；(XXiX)抑制或减少手术后肿瘤血管形成；(XXX)改善神经功能，例如听力、平衡、耳鸣或视力；(xxxi)抑制或减少人类VEGF的病理性生成；(xxxii)稳定或减少对象体内肿瘤周边发炎或水肿；(xxxiii)降低生物样本(例如血浆、血清、脑脊髓液、尿液或任何其它生物流体)中VEGF或其它血管生成介体或发炎介体(例如细胞激素或介白素)的浓度；(xxxiv) 抑制或减少肿瘤代谢或灌注；(XXXV)抑制或减少病理性血管生成或血管形成；(xxxvi)改善如此类技术中熟知的方法(例如问卷调查)所评估的生活品质；(xxxvii)通过减少病理性血管生成而使肿瘤移除变得容易；和/或(XXXViii)改变(例如减少)癌症标记物(例如减少前列腺癌对象体内的前列腺特异性抗原(PSA))。在具体实施方式
中，化合物的“有效量”是指以下章节5. 6中所说明的化合物的量。
如本文中所用，在将化合物给药给患有非肿瘤病症的对象的情形中，术语“有效量”是指化合物生成有利或治疗作用之量。在具体实施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下至少一种、两种、三种、四种或者四种以上作用的量(i)减轻或改善一种或多种与癌症相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与癌症相关的症状的持续时间； (iii)预防肿瘤或一种或多种与癌症相关的症状复发；(iv)使癌症和/或一种或多种与其相关的症状消退；(ν)抑制癌症和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(vi)增强或改良另一疗法的治疗作用；(vii)预防一种或多种与癌症相关的症状发展或发作；(viii)减少一种或多种与非肿瘤病症相关的症状数；(ix)降低患有非肿瘤病症的对象血浆中循环 VEGF的浓度；(χ)降低患有癌症的对象的的生物样本(例如血浆、血清、尿液或脑脊髓液 (CSF))中 VEGF-C, VEGF-D, PIGF、VEGFR-U VEGFR-2、IL-6 和 / 或 IL-8 的浓度；(xi)减少对象住院治疗；(xii)缩短住院治疗时间；(xiii)延长对象存活期；(xiv)增强或改良另一疗法的治疗作用；(XV)降低住院治疗率；(xvi)减少人类VEGF的病理性生成；(xvii)抑制或减少病理性血管生成或血管形成；(xviii)改善如例如由问卷调查所评估的生活品质； (XiX)降低死亡率；(XX)延长存活持续时间；和/或(XV)提高存活率。在具体实施方式
中， 化合物的“有效量”是指以下章节5. 6中所说明的化合物的量。如本文中所用，在将化合物给药给患有病毒感染的对象的情形中，术语“有效量” 是指化合物生成有利或治疗作用的量。在具体实施方式
中，化合物的“有效量”是指化合物足以达成以下至少一种、两种、三种、四种或者四种以上作用的量(i)减轻或改善一种或多种与病毒干扰相关的症状的严重度；(ii)缩短一种或多种与病毒感染相关的症状的持续时间；(iii)预防病毒感染和/或一种或多种与病毒感染相关的症状复发；(iv)使病毒感染和/或一种或多种与其相关的症状消退；(ν)抑制病毒感染和/或一种或多种与其相关的症状的进程；(vi)增强和/或改良另一抗病毒疗法的治疗作用；(vii)减少病毒效价；(viii)减缓病毒感染的进程；(ix)减少病毒螯合和/或潜伏；(χ)减少患有病毒感染的对象细胞中的病毒蛋白突变；(xi)增加无复发感染；(xii)增加病毒感染得到缓解的患者数；(xiii)降低与病毒感染相关的住院治疗率；(xiv)降低与病毒感染相关的***抑制率；(XV)预防一种或多种与病毒感染相关的症状发展或发作；(xvi)延长患者病毒感染的缓解时间；(xvii)减少一种或多种与病毒感染相关的症状数；(xviii)延长患有病毒感染的患者的无症状存活期；(xix)降低患有病毒感染的对象血浆中循环病毒RNA、DNA或病毒蛋白的浓度；(XX)减少被病毒感染的对象细胞中的病毒复制；(xxi)降低患有病毒感染的对象的生物样本(例如血浆、血清、尿液或组织)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白的浓度； (xxii)抑制或减少***移植后病毒再感染；(xxiii)抑制或降低一段时间潜伏后病毒感染的发生；(XXiV)改善***功能，例如肝硬化；(XXV)降低***功能病理学，例如，肝功能衰竭；(xxvi)抑制或减少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成；(xxvii)稳定或减少对象细胞中的病毒复制；(xxviii)降低生物样本(例如血浆、血清、尿液或任何其它生物流体或组织样本)中病毒RNA或DNA或病毒蛋白或其它病毒介体(例如细胞激素或介白素)的浓度；(xxix)减少病毒蛋白的生成；(XXX)抑制或减少病毒蛋白的转译；(xxxi)抑制或减少病毒RNA或DNA或病毒蛋白的合成；(xxxii)抑制或阻止细胞中病毒的复制复合体的形成； (xxxiii)抑制或阻止在内质网(ER)中病毒复制复合体的装配；(xxxiv)抑制或阻止从细胞中的病毒颗粒的装配和/或释放；(XXXV)感染病毒后，改善由本领域熟知的方法(例如问卷调查)所评估的生活品质；(xxxvi)通过经口传递化合物而使治疗、预防或缓解病毒感染变得容易；和/或(xxxvii)改变(例如减少)病毒标记物(例如减少患有病毒感染的对象体内的病毒RNA或DNA或病毒蛋白)。在具体实施方式
中，化合物的“有效量”是指以下章节5. 6中所说明的化合物的量。如本文中所用，术语“老年人”是指65岁或者65岁以上的人。如本文中所用，术语“成年人”是指18岁或者18岁以上的人。如本文中所用，术语“中年人”是指年龄介于30岁与64岁之间的人。如本文中所用，术语“儿童”是指1岁至18岁的人。如本文中所用，术语“幼童”是指1岁至3岁的人。如本文中所用，术语“婴儿”是指出生至1岁的人。如本文中所用，术语“对象”和“患者”可互换使用以指代针对癌症、非肿瘤病症或病毒感染进行治疗的对象。在一个具体实施方式
中，对象为人。更多关于根据本文中所提供的方法针对癌症或非肿瘤病症进行治疗的患者的信息，请参见章节5. 4和5. 5。如本文中所用，术语“疗法”是指可用于预防、治疗、管理或改善病症或病状或其一种或多种症状(例如癌症或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症； 非肿瘤病症或者一种或多种与其相关的症状或者一种或多种与其相关的病症；或，病毒感染或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的任何方案、方法、组合物、配制物和/或药剂。在某些实施方式中，术语“疗法”是指药物疗法(例如化学疗法)、 辅助疗法、放射线、手术、生物疗法、支持疗法、抗病毒疗法和/或其它适用于治疗、管理、预防或改善病症或病状或其一种或多种症状(例如癌症或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症；非肿瘤病症或者一种或多种与其相关的症状或者一种或多种与其相关的病症；或，病毒感染或者一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的疗法。在某些实施方式中，术语“疗法”是指除化合物或其药物组合物以外的疗法。 在具体实施方式
中，“另一疗法”和“其它疗法”是指除使用化合物或其药物组合物进行治疗以外的疗法。在一具体实施方式
中，疗法包括使用化合物作为辅助疗法。举例而言，使用化合物联合药物疗法(例如化学疗法)、生物疗法、手术、支持疗法、抗病毒疗法和/或其它适用于治疗、管理、预防或改善病症或症状或其一种或多种症状(例如癌症或一种或多种与其相关的症状或其一种或多种症状；非肿瘤病症与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症；或者，病毒感染或一种或多种与其相关的症状或一种或多种与其相关的病症)的疗法。如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸或碱 (包括无机酸和碱与有机酸和碱)制备的盐。本文中所提供的化合物的适合药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌支撑的金属盐，或由离胺酸、N’ N-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因(procaine)制成的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、甲酸、 反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄酸酸、葡糖醛酸、麸胺酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸及对苯甲磺酸。特定无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，特定盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐在本领域已为熟知，参见，例如Remington，s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mace Publishing, Easton PA(1990)或 Remington :The Science and Practice of Pharmacy,H 19 片反，Mack Publishing, Easton PA(1995)。如本文中所用，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物” 一般是指章节5. 1、 章节6. M和表1中所述的化合物，及其药学上可接受的盐、外消旋体和立体异构体。在一实施方式中，该术语是指式I、式II、式III或式IV化合物。在另一实施方式中，该术语是指式la、式Ila、式IIIa或式Iva化合物。在一具体实施方式
中，该术语是指表1中所述的化合物。在一实施方式中，该术语是指以下文献中所揭示的化合物WO , 例如第沈-98页的表格中的化合物；WO ，例如第四_102页的表格中的化合物；WO ，例如第52-126页的表中的化合物；W，例如第48-123 页的表中的化合物；及日申请的题为METHODS FOR TREATING CANCER AND N0N-NE0PLASTIC CONDITIONS的美国临时专利申请61/181，653，该文献皆以全文引用的方式并入本文中。在某些实施方式中，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”是指章节 5. 1中所述化合物的立体异构体。“化合物”或“本文中所提供的化合物”可包含一或多个不对称碳原子，亦即η个不对称碳原子，其具用如本领域技术人员所确定的R或S构型。在一实施方式中，该术语是指特定对映异构体，例如“化合物”或“本文中所提供的化合物”的 R或S对映异构体。在一实施方式中，该术语是指式I、式II、式III或式IV化合物的R或 S对映异构体。在另一实施方式中，该术语是指式Ia，式Ila，式IIIa或式Iva化合物的R 或S对映异构体。在一具体实施方式
中，该术语是指表1中所述的化合物的R或S对映异构体。应了解，术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵盖可基于所有不对称碳原子而产生的所有可能存在的立体异构体。举例而言，若化合物具有两个(n = 2)不对称碳原子， 则术语“化合物”或“本文中所提供的化合物”涵盖所有四种(亦即2n = 22 = 4)立体异构体(R，S;R, R;S, S;S, R)。“化合物”或“本文中所提供的化合物”可为实质上纯(例如约 90 %，约95 %，约98 %，约99 %，或约99. 9 %纯)的单一立体异构体或两种或两种以上立体异构体的混合物。如本文中所用，在本文所述的VEGF生成的情形中，术语“病理性”或“病理性诱导” 是指应激诱导的VEGF蛋白质表达。在一实施方式中，该术语涵盖在肿瘤环境中由肿瘤细胞或其他细胞引起的致癌转型诱导的VEGF蛋白质表达。在另一实施方式中，该术语涵盖在慢性或创伤性发炎病症中低氧诱导的VEGF蛋白质表达。在另一实施方式中，该术语亦涵盖对环境刺激物起反应，细胞对VEGF蛋白质失调或过度生成VEGF蛋白质。适当时，VEGF蛋白质的表达支持发炎，血管生成及肿瘤生长。可在如本文所述的细胞培养和/或动物模型中评估化合物对VEGF蛋白质的病理性生成的抑制或减少。如本文中所用，术语“约”意谓在既定值左右的范围，其中所得值与明确列举的值实质上相同。在一实施方式中，“约”意谓在既定值或范围的25%以内。举例而言，短语“约 70重量％”包含至少所有在52%至88重量％范围内的值。在另一实施方式中，术语“约” 意谓在既定值或范围的10%以内。举例而言，短语“约70重量％”包含至少所有在63%重量％至77%重量&%范围内的值。在另一实施方式中，术语“约”意谓在既定值或范围的7% 以内。举例而言，片语“约70重量％”包含至少所有在65%重量％至75%重量％范围内的值。浓度、量、细胞计数、百分比及其他数值在本文中可以范围格式呈现。应了解，该范围格式仅为方便及简洁而使用，且应灵活地解释为不仅包括作为范围界限而明确列举的数值，而且包括此范围内所涵盖的所有个别数值或子范围，如同明确列举各数值及子范围一般。如本文中所用，术语“病毒感染”是指一种或多种属于本扬病毒科 (Bunyaviridae)、冠状病毒禾斗(Coronaviridae)、纤丝病毒禾斗(Filoviridae)、黄病毒禾斗 (Flaviviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、 正黏液病毒科(Orthomyxovirdae)或者弹状病毒科(Iihabdvirdae)的RNA病毒。其他具体实施方式
包括一种或多种属于肝DNA病毒科Ofepadnaviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)或者逆转录病毒科(Retroviridae)的病毒。另一个实施方式包括一种或多种属于腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、乳头瘤病毒科 (Papillomaviridae)或者乳多空病毒科(Papovaviridae)的 DNA 病毒。如本文中所用，术语“病毒复制”在病毒感染领域表示病毒RNA或DNA或者一种或多种来自使用双链(ds) DNA或者RNA和/或单链(ss) RNA和/或部分-双链DNA或者RNA 和/或正⑴链RNA和/或负㈠链RNA的病毒蛋白的生成。在一个实施方式中，该术语包括通过对象组织中的感染的细胞，病毒DNA复制或者病毒RNA复制或者病毒RNA转录或者转译，或者一种或者多种病毒蛋白的表达。在另一个实施方式中，该术语包括在慢性病毒感染中的病毒蛋白的病毒表达和/或沉默和/或潜伏。在另一个实施方式中，该术语包括病毒对生成病毒RNA或者DNA或者一种或者多种病毒蛋白的细胞生物进程的影响。适当时， 一种或多种病毒蛋白的表达可以导致病毒的沉默和/或潜伏、发炎、***衰竭和/或肿瘤生长。可以在本文所描述的细胞培养和/或动物模型中来评价化合物对病毒RNA或者DNA或者一种或多种病毒蛋白生成的抑制或降低。如本文中所用，术语“病毒复制复合体”在病毒感染领域是由病毒蛋白、复制RNA 和病毒RNA在其中的复制被改变的细胞膜组成的与膜有关的复合体。
图1展示化合物1205及化合物#10的剂量反应对HeLa细胞中低氧诱导的VEGF 生成的抑制作用。图2A-B展示化合物1205对肿瘤内人类VEGF水平的影响。图2A 研究#21 (目标肿瘤尺寸1200mm3)和研究#23(目标肿瘤尺寸1500mm3)的媒剂和化合物1205对在肿瘤内的VEGF水平的影响。图2B 肿瘤内VEGF水平对肿瘤尺寸的归一化。图3展示研究#21和研究#23中的化合物1205对体内平衡的血浆人类VEGF含量的影响。图4展示化合物#10、对HT1080肿瘤生长的抑制作用。其中符号“++” 表示P值=0. 051，表示在第11天，用化合物#10处理的小鼠与用媒剂处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同(司徒顿氏t检验)。符号“**”表示P &0.05，表示用化合物1205 (S，S非对映异构体)处理的小鼠与用媒剂处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同以及用化合物1205(S，S 非对映异构体)处理的小鼠与用化合物1330 (R，S非对映异构体)处理的小鼠在肿瘤尺寸上的不同(AN0VA，多重比较)。图5A-B展示在与化合物1205接触过夜之后细胞周期延迟情况。柱状图描述了在常氧条件下，用化合物1205处理相对于用媒剂处理，HT1080细胞中相对DNA含量。图5A、 以IOnM化合物1205处理之后的情况。图5B、用媒剂处理的情况。图6展示化合物1205对小鼠肾脏VEGF含量的影响，VEGF含量的差异在统计学下不显著(P = 0. 38, AN0VA〉。图7A-B展示化合物#10以单一疗法形式及与PI3-K抑制剂组合在786-0肾癌细胞系中的作用。图7A展示化合物#10以单一疗法形式(测试浓度为ΙμΜ及ΙΟμΜ)及与 ΡΙ3-Κ抑制剂组合(测度浓度为1 μ M及10 μ Μ)在对各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中对蛋白质表达的作用。图7B展示化合物#10以单一疗法形式及与 PI3-K抑制剂组合在786-0肾癌细胞中对VEGF表达的作用。图8A-B-C展示在各种肾癌细胞系中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8A展示在对来自786-0肾细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列 Western印迹分析中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8B展示在对来自769-P肾癌细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中化合物 #10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图8C展示在对来自A498肾癌细胞系的各种细胞系的溶解产物所进行的一系列Western印迹分析中化合物#10以单一疗法形式对蛋白质表达的作用。图9展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；其中符号 *表示P值& 0. 05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值& 0. 05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于化合物 #10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值
&0. 05，表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图10展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示P值& 0. 05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值& 0. 05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于化合物 #10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值
&0. 05，表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图11展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图12展示在VHL阴性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示 P值& 0. 05，表明自第7天至第57天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值& 0. 05，表明自第33天至第88天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于化合物#10进行多重比较)，届时自研究中移除经化合物#10处理的小鼠；且，其中符号a表示P值& 0. 05， 表明自第63天至第119天，经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，多重比较)，届时自研究中移除经组合处理的小鼠。缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图13展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图14展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与舒尼替尼的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下 PO = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图15展示在VHL阳性肿瘤中化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对肿瘤体积的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图16展示在VHL阳性肿瘤中，化合物#10单一疗法以及与雷帕霉素的组合疗法对体重的影响。各剂的符号表示各处理组的平均值士SD(每组10只小鼠)；其中符号*表示 P值&0. 05，表明自第11天至第25天，经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经媒剂处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于媒剂进行多重比较)，届时自研究中移除经媒剂处理的小鼠；其中符号#表示P值&0. 05，表明经处理小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于经化合物#10处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，相对于化合物#10进行多重比较)，且，其中符号a表示P值&0. 05，表明经舒尼替尼处理或经雷帕霉素处理的小鼠中肿瘤尺寸的差异显著不同于其各别组合处理的小鼠中的肿瘤尺寸(AN0VA，多重比较)，缩写定义如下P0 = 口服给药，QD =每天一次，SE =标准误差。图17展示化合物#10单一疗法对目标血浆浓度的影响。能够使得患有多种癌症的病人获得目标血浆谷浓度水平为550-1010ng/mL。图18展示化合物#10单一疗法和与多西他赛组合疗法对目标血浆浓度的影响。使得患有多种癌症的人获得目标血浆谷浓度为550-1010ng/mL。符号“*”表示多西他赛的Hi 性质与历史数据一致(见Bruno等人，1994，JC0,16 :187)。图19展示化合物#10单一疗法对患有甲状腺癌的病人的影响。患有甲状腺癌的病人在经过三个之前的疗程后，使用化合物#10单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。图20展示化合物#10单一疗法对患有黑素瘤的病人的影响。患有黑素瘤的病人在经过两个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。图21展示化合物#10单一疗法对患有软骨肉瘤的病人的影响。患有软骨肉瘤的病人在经过一个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。图22展示化合物#10单一疗法对患有胆管癌的病人的影响。患有胆管癌的病人在经过四个之前的疗程后，使用化合物#10处理的单一疗法的结果是导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。图23展示化合物#10的单一疗法和多西他赛组合疗法在患有转移至肺的头部和颈部癌症的病人中的影响。患有转移至肺的头部和颈部癌症的病人经过之前的放射疗法和未事先化疗后，使用化合物#10和多西他赛组合的治疗结果导致许多临床参数和肿瘤标志物的稳定和降低。箭头符号表示多西他赛降低至60mg/m2的时间点。图M展示化合物#10的单一疗法对患有空肠的腺癌的病人的影响。患有转移至肺的空肠的腺癌的病人在经过之前的用于治疗转移的五个疗程后，列出使用化合物#10的单一疗法的结果。图25展示了使用不同浓度的化合物#10单一疗法治疗多种癌症。使用化合物#10 单一疗法处理的癌症的范围，其中用箭头符号表示的数据表明在治疗中个别病人的存活。5.详细说明本文中涵盖能够抑制人类VEGF的病理性生成的化合物。本文中亦涵盖使用所述化合物治疗癌症及非肿瘤病症的方法以及使用所述化合物减少人类VEGF的病理性生成的方法。本文中另外涵盖使用所述化合物治疗病毒感染的方法以及使用所述化合物抑制或减少病毒复制和/或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法。5. 1化合物在一实施方式中，本文中提供具有式(I)的化合物
H1 (!)或其药学上可接受的盐，外消旋体或立体异构体，其中X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基；A 为 CH 或 N ；B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH;R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的Rtl 取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立
85地选自商素、氧、氨基、烷氨基、酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺、硫基或烷硫基的取代基取代的5 至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的Rtl取代基取代的芳基；R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C (0) -Rb、-C (0) 0-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C (0) O-Rn取代的3至10元杂环取代的氨基-C (O)-NH-Rb ；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C(O)；或-ORa ；Ra 为氢；C2 至 C8 亚烷基；-C (O)-Rn ；-C (O)O-Rb ；-C (O)-NH-Rb ；C3-C14 环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8 烷基；羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、芳基、3至12 元杂环或5至12元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基、或任选地经 C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4 烷基任选地经羟基、-C(O)-Rn, -C(O)Ojn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代 C1至C4烷氧基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1 至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基；任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Iin取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基&至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5 至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环乙酰胺、-C(O)O-Rn,5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至 C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1 至(6烷基、氧基、-C (0)0- 取代基取代；R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5 至 10 元杂芳基、或芳基取代的 C1 至 C8 烷基；-C (0) -Rc ；-C (0) O-Rd ；-C (0) -N (RdRd) ； "C ⑶ _N ( RdRd) ；-C (S) -O-Re ；-S (O2) -Re ；-C (NRe) -S-Re ；或-C (S) -S-Rf ；Rc为氢任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基； 任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C(O)-Iin ；任选地经-C(O)-Iin取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基卤素、C1至C4烷氧基、 苯氧基、芳基、"C (0) -Rn, -O-C (0) 、羟基或任选地经-C (0) O-Rn取代的氨基；Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、C1至C6烷基、-C(O)-O-Re或-ORe的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基；卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至 6元杂芳基、-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；&为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C (0) -Rn的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、Q至C4烷氧基、氰基或C1至 C6烷基的取代基取代；Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基R3 为氢或-C (0) -Rg ；并且Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该5至10元杂环任选地经-C (0) -Rn取代。其限制条件为该式(I)的化合物不为(R)-1-(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_ 吡啶并[3，4_b] 吲哚，1_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2 (9H)-硫代碳酰胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧防环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并 [3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酰胺，1-苯基-2，3，4，9-四氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-苯甲基-3，4-二氢-IH-吡啶并 [3，4-b]吲哚-2 (9H)_甲酰胺，N-苯甲基-1-苯基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9Η)_甲酰胺，N，1- 二苯基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚 _2 (9H)-甲酰胺，N-(萘-1-基)-1-苯基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚 _2(9Η)_ 甲酰胺，1_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-N-环己基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2 (9H)_甲酰胺，1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-苯基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4_b] 吲哚-2(9H)_甲酰胺，1-(3"氯-4-甲氧基苯基)-N-苯基-3,4- 二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-((R)_1-苯基乙基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-((S)_1-苯基乙基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)-甲酰胺(R)-l_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-N-((S)-苯甲酰基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_甲酰胺(R)-N-(l-苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9_ 四氢-IH-吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-碳硫酰基)苯甲酰胺，1_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3,4-b] 口引哚-2(9H)_甲酸苯甲酯，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4_b] 口引哚-2(9H)_甲酸苯甲酯1-苯基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9H)_甲酸甲酯，5-氧基-5-(1-苯基-3，4-二氢-IH-吡啶并[3,4-b]吲哚_2(9Η)_基)戊酸甲酯，5-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3，4- 二氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚-2 (9H)-基)-5-氧基戊酸，5-(1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4_b] 口引哚-2 (9H)-基)-5-氧基戊酸，3-(2-氨基苯基)-1-(1-苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯_5_基)_3，4_ 二氢_1Η_吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_ 基)丙-1-酮，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(2-氯苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N_(2，4-二氯苯甲基)-3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(2-氟苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-((S)_1-苯基乙基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-2 (9H)-硫代碳酸胺，(R)-4-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，(R)-4-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-3-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸，(R)-3-(l_(苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_ 吡啶并[3， 4-b]吲哚-2-硫代碳酸氨基)甲基)苯甲酸甲酯，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)笨基)_3， 4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(三氟甲基)笨基)_3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N_(3-氯-氟苯甲基)-3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氯苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N_(3，4-二氯苯甲基)-3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(4-氟苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(3_4-二甲基苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-1-(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(3-氯苯甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(R)-l_(苯并[d][l，3] 二氧环戊烯-5-基)-N-(萘-1-3-基甲基)-3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2 (9H)_硫代碳酸胺，(3，4_ 二氟苯基)-(1-苯基-1，3，4，9-四氢-β -咔啉_2_基)-甲酮，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满(tetrahydronorharmane),1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满甲酸，1-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4_四氢去甲哈尔满_3_甲酸，1-甲基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满_3_甲酸，1-甲基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满_1，3_ 二甲酸，1_( 二乙基甲基)-1，2，3，4_四氢去甲哈尔满_3_ 二甲酸，(6-溴-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满基)，_3_丙酸，1-共丁基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满_3_甲酸，1-苯基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，1-丙基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-羟基-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-氯-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，1-甲基-1-甲氧基羰基-6-溴-1，2，3，4-四氢去甲哈尔满，1-甲基-2-N-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，2-Ν-乙酰胺-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-甲基-2-Ν-乙酰胺-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉，4-氯苯甲基(化，31 )-1-(2，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉_3_甲酰胺，(3R)-1_(1-苯甲基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸，(3R) -1- (1- 丁基吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酸，(1S，3R)-1-(吲哚-3-基)-2-第三丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉_3_甲酸，(1S，3R)-1_(1-甲基吲哚_3_基)_2_第三丁氧基羰基_1，2，3，4_四氢咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(1S，3R) 环己基_2_第三丁氧基羰基_1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酸，苯并噻唑-2-基(化，31 )-1-环己基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉_3_甲酸，
1-(4-氯苯基)-l，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-(4-溴苯基)_1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-(4_硝基苯基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(4-二甲氨基苯基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉，1-(4-二乙氨基苯基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉，1-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(3，5_ 二甲氧基苯基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，2，3，4_四氢-β-咔啉，1-(4-硝基)苯并[d] [1,3] 二氧环戊烯-5-基)_1，2，3，4-四氢-β-咔啉，1-(2-芴基)-1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，1-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)1，2，3，4_ 四氢-β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-氯-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_ β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，6-氟-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_ β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-氟-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基_) 2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，6-氟-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，6-溴-Η4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢 _1Η_β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_ β -咔啉_2_甲酸甲酯，6-溴-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，6-溴-1-(4-甲基苯基)-1，3，4，9_四氢_2Η_ β -咔啉_2_甲酸苯甲酯，(IR) -6-氯-1- (4-甲基苯基)_2_ (3-苯基丙酰基)-2，3，4，9_ 四氢 _1Η_ β -咔啉，(IS) -6-氯-1- (4-甲基苯基)-2- (3-苯基丙酰基)-2，3，4，9_ 四氢 _1Η_ β -咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(甲基磺酰基)2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，2-乙酰胺-1-(4-甲基苯基)-2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，6-甲氧基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，6-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基丙酰基)-2，3，4，9-四氢_1Η_β-咔啉，(1R/1S)-1-(2，3_ 二氢苯并呋喃 _5_ 基)_2，3，4，9_ 四氢-IH- β -咔啉，或1-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-2- (2-嘧啶基)_2，3，4，9_四氢-IH- β -咔啉。如本领域技术人员显而易知，本文中所提供的化合物包含至少一个立体中心，且可以外消旋混合物形式或对映异构纯的组合物形式存在。在一个实施方式中，本文中所提供的化合物为呈对映异构纯的组合物形式的(S)异构体。在某些实施方式中，对映异构体过量(e.e)为约90%、约95%、约99%或约99. 9%或者99. 9%以上。在另一实施方式中，本文中提供具有式(II)的化合物
1.化合物，其具有下式
2.药物组合物，其包含如权利要求1的化合物。
3.抑制或减少病理性生***类VEGF的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体与病理性生***类VEGF或经诱导而病理性 生***类VEGF的細胞或細胞系接触其中X为氢；任选地经一或多个卤素取代基取代的C1至C6烷基；羟基；卤素；或任选地经芳基取代的C1至C5烷氧基； A为CH或N ；B为CH或N，其限制条件为A或B中的至少一个为N，且当A为N时，B为CH ； R1为羟基；任选地经烷硫基、5至10元杂芳基、或任选地经一或多个独立选择的Rtl取代基取代的芳基取代的C1至C8烷基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的3至12元杂环；任选地经一或多个独立地选自商素、氧、氨基、烷氨基、乙酰胺基、硫基或烷硫基的取代基取代的 5至12元杂芳基；或任选地经一或多个独立选择的R0取代基取代的芳基；R0为卤素；氰基；硝基；任选地经C1至C6烷基或3至10元杂环取代的磺酰基；任选地经C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、任选地经-C (0)0- 取代的3 至10元杂环取代的氨基-C (O)-NH-Rb ；5至6元杂环；5至6元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自羟基、卤素、氨基或3至12元杂环的取代基取代的C1至C6烷基，其中氨基及3 至12元杂环任选地经一或多个C1至C4烷基取代基取代，该一或多个C1至C4烷基取代基任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基或5至10元杂环的取代基取代；-C (0)- ;或-ORa ；Ra 为氢;C2 至 C8 亚烷基；-C (O)-Rn ；-C (O)O-Rb ；-C (O)-NH-Rb ；C3-C14 环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基羟基、卤素、 C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、芳基、3至12元杂环或5至12 元杂芳基，另外其中该烷氨基任选地经羟基、C1至C4烷氧基或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，另外其中该乙酰胺任选地经C1至C4烷氧基、磺酰基或烷基磺酰基取代，另外其中该3至12元杂环任选地经C1至C4烷基取代，该C1至C4烷基任选地经羟基、-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或氧基取代，另外其中该氨基任选地经以下取代C1至C4烷氧基羰基、咪唑基、异噻唑基、批唑基、吡啶基、批嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或经C1至C6烷基取代的磺酰基，其中吡啶基及噻唑基各任选地经C1至C4烷基取代；Rb为羟基；氨基；任选地经以下取代的烷氨基羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、任选地一或多个独立选择的C1至C6烷基、氧基、-C(O)O-Iin取代的3至12元杂环、或任选地经C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基A至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基， 其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5至12元杂芳基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的3至12元杂环乙酰胺、-C(O) 0-Rn&5至6元杂环、或任选地经羟基、C1至C4烷氧基、氨基或烷氨基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自C1至C4烷氧基、芳基、氨基或3至12元杂环的取代基取代的 C1至C8烷基，其中该氨基及该3至12元杂环任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基、氧基、-C (0) O-Rn的取代基取代；R2为氢；羟基；5至10元杂芳基；任选地经羟基、C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10 元杂芳基、或芳基取代的 C1 至 C8 烷基；-C (0) -Rc ； -C (0) O-Rd ； -C (0) -N (RdRd) ；-C (S) -N (RdRd) ；-C (S) -O-Re ；-S (O2) -Re ；-C (NRe) -S-Re ；或-C (S) -S-Rf ；Rc为氢任选地经一或多个独立地选自C1至C6烷基或芳基的取代基取代的氨基；任选地经一或多个独立地选自卤素、卤烷基、羟基、C1至C4烷氧基或C1至C6烷基的取代基取代的芳基；-C (0) -Rn ；任选地经-C (0) -Rn取代的5至6元杂环；5至6元杂芳基；噻唑氨基；任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、-C (0) -Rn, -O-C (0) 、羟基或任选地经-C (0) O-Rn取代的氨基；Rd独立地为氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；任选地经一或多个独立地选自卤素、硝基、 C1至C6烷基、-C (0)-0- 或-0 的取代基取代的芳基；或任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的C1至C8烷基卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、芳基、5至6元杂芳基、-C (0) -Rn,-C (0) O-Rn或羟基，其中该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素或卤烷基的取代基取代；Re为氢；任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的C1至C6烷基；或任选地经一或多个独立地选自卤素或烷氧基的取代基取代的芳基；Rf为任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、芳基或-C(O)In 的取代基取代的C1至C6烷基，其中该烷氧基任选地经一或多个C1至C4烷氧基取代基取代且该芳基任选地经一或多个独立地选自卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基或C1至C6烷基的取代基取代；Rn为羟基、C1至C4烷氧基、氨基或C1至C6烷基 R3为氢或-C(O)-I并且Rg为羟基；任选地经环烷基或5至10元杂芳基取代的氨基；或5至10元杂环，其中该 5至10元杂环任选地经-C (0) -Rn取代。
4.抑制或减少病毒复制或病毒RNA或DNA或病毒蛋白生成的方法，其包括使有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体或立体异构体与生成病毒RNA或DNA 或病毒蛋白或者经诱导而生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的细胞或细胞系接触
5.为有需要的对象抑制或减少病理性生***类VEGF的方法，其包括向该对象施用有效量的具有式(I)的化合物
6.为有需要的对象抑制或减少病毒复制或生成病毒RNA或DNA或病毒蛋白的方法，其包括向该对象施用有效量的具有式(I)的化合物
7.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)
8.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)
9.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(II)
10.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(III)
11.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(IV)
12.如权利要求3至6中任一项的方法，其中该化合物具有式(IV)
13.为有需要的人类治疗癌症的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求1的化合物。
14.为有需要的人类治疗非肿瘤病症的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求1的化合物。
15.为有需要的人类治疗病毒感染的方法，其包括向该人类施用有效量的如权利要求 1的化合物。
16.如权利要求13的方法，其中该癌症为实体肿瘤癌症。
17.如权利要求13的方法，其中该癌症为肾癌；多形性胶质母细胞瘤；转移性乳癌；乳癌；乳房肉瘤；神经纤维瘤；多发性神经纤维瘤；小儿肿瘤；神经母细胞瘤；恶性黑色素瘤； 表皮癌；白血病，例如但不限于急性白血病，急性淋巴球性白血病，急性髓细胞性白血病， 例如骨髓母细胞性白血病例、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病及骨髓发育不良综合症，慢性白血病，例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴性白血病、毛细胞白血病；真性红血球增多症；淋巴瘤，例如但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏病；多发性骨髓瘤，例如但不限于无症状性多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤及骨髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；意义不明的单株Y球蛋白病变；良性Y球蛋白病变；重链病；骨癌及结缔组织肉瘤，例如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多发性骨髓瘤、胆脂瘤诱发的骨骼骨肉瘤、骨骼佩吉特氏病、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨骼纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤及滑膜肉瘤、脑肿瘤，例如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非神经胶质肿瘤、听神经瘤、咽管瘤、神经管母细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤及原发性脑淋巴瘤；乳癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、髓质性乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳突状乳癌、佩吉特氏病(包括幼年型佩吉特氏病)及发炎性乳癌；肾上腺癌，例如但不限于嗜铬细胞瘤及肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不限于乳突状甲状腺癌或滤泡状甲状腺癌、髓质性甲状腺癌及未分化甲状腺癌；胰脏癌，例如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、舒血管肠肽瘤、 生长抑素分泌型肿瘤及类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌，例如但不限于库欣氏病、促乳素分泌型肿瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼癌，例如但不限于眼部黑色素瘤，例如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤及睫状体黑色素瘤，及视网膜母细胞瘤；***癌，例如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；子宫颈癌，例如但不限于鳞状细胞癌及腺癌；子宫癌， 例如但不限于子宫内膜癌及子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤及基质肿瘤；子宫颈癌瘤；食道癌，例如但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞状癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌及燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌， 例如但不限于腺癌、蕈状(息肉状)胃癌、溃疡性胃癌、浅表扩散性胃癌、弥漫扩散性胃癌、 恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤及癌肉瘤；结肠癌；KRAS突变型结肠直肠癌；结肠癌瘤；直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌及肝母细胞瘤；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，例如但不限于乳突状胆管癌、结节性胆管癌及弥漫性胆管癌；肺癌，例如KRAS突变型非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌及小细胞肺癌；肺癌瘤；睾丸癌，例如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、未分化睾丸癌、典型性睾丸癌、精母细胞性睾丸癌，非精原细胞瘤，胚胎性癌，畸胎瘤，绒膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌，例如但不限于非雄激素依赖性前列腺癌，雄激素依赖性前列腺癌，腺癌，平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤；***癌；口腔癌，例如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如但不限于腺癌，粘液表皮样癌及腺样囊性癌；咽癌，例如但不限于鳞状细胞癌及疣状癌；皮肤癌，例如但不限于基底细胞癌，鳞状细胞癌及黑色素瘤，浅表扩散性黑色素瘤，结节性黑色素瘤，雀斑样恶性黑色素瘤，肢端雀斑样黑色素瘤；肾癌，例如但不限于肾细胞癌，腺癌，肾上腺样瘤，纤维肉瘤，移行细胞癌(肾孟和/或输尿管)；肾癌瘤；韦尔姆氏肿瘤’；膀胱癌，例如但不限于移行细胞癌，鳞状细胞癌，腺癌，癌肉瘤；另外，癌症包括粘液肉瘤，骨原性肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，间皮瘤，滑膜瘤，血管母细胞瘤，上皮癌，囊腺癌，支气管癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳突状癌及乳突状腺癌。
18.如权利要求14的方法，其中该非肿瘤病症为类风湿性关节炎、肥胖症、牛皮癣、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、年龄相关的黄斑变性、渗出性黄斑变性、甲状腺增生、格雷氏病、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜超戴症、异位性角膜炎、上轮部角膜炎、异状胬肉干性角膜炎、慢性发炎、肺炎、肾病综合症、子痫前症、腹水、心包积液、肋膜积液、修格兰氏综合症、痤疮、孢性角结膜病、梅毒、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染、莫伦氏溃疡、特利恩氏角膜边缘变性、边缘性角质层分离、全身性狼疮、多动脉炎、外伤、韦格纳氏类肉瘤病、佩吉特氏病、巩膜炎、史蒂芬-约翰逊氏病、类天疱疮、放射状角膜切开术、伊尔斯氏病、白塞氏病、镰状细胞性贫血、弹性假黄瘤、斯特格氏病、 平坦部炎、慢性视网膜剥离、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、眼组织浆菌病、分枝杆菌感染、莱姆氏病、贝斯特氏病、近视、视盘小凹、粘性过大综合症、弓虫病、类肉瘤病、雷射后并发症、与虹膜红变相关的疾病或纤维小管或纤维组织异常增生所致的疾病。
19.如权利要求15的方法，其中该病毒感染系选自崩芽病毒科、冠状病毒科、线状病毒科、黄病毒科、副粘液病毒科、小核糖核酸病毒科、正粘液病毒科、棒状病毒科、肝炎病毒、里奥病毒科、反转录病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、乳突状瘤病毒科或乳多泡病毒科。
20.如权利要求19的方法，其中该黄病毒科病毒感染系选自黄病毒、瘟病毒、肝炎病毒、西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、黄热病病毒及登革热病毒；该副黏液病毒科病毒感染系选自副流感病毒及呼吸道融合性病毒；该小核糖核酸病毒科病毒感染系选自脊髓灰白质炎病毒、A型肝炎病毒、克沙奇病毒及鼻病毒；该冠状病毒科病毒感染系选自严重急性呼吸综合症，该正黏液病毒科病毒感染系选自流感或副流感；该丝状病毒科病毒感染系选自埃博拉病毒及马堡病毒；该反转录病毒科病毒感染系选自人类免疫缺乏病毒及人类T细胞白血病毒；该肝炎病毒科病毒感染系选自B型肝炎病毒；或该病毒感染系选自单纯疱疹病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒或人类乳突状瘤病毒。
21.如权利要求20的方法，其中该病毒为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、呼吸道融合性病毒、脊髓灰白质炎病毒、严重急性呼吸综合症、流感、副流感、人类免疫缺乏病毒、人类T 细胞白血病病毒、单纯疱疹病毒或牛痘病毒。
22.如权利要求21的方法，其中该病毒为西尼罗河病毒、C型肝炎病毒、登革热病毒、呼吸道融合型病毒、脊髓灰白质炎病毒、副流感、人类免疫缺乏病毒或牛痘病毒。
23.如权利要求22的方法，其中该C型肝炎病毒为C型肝炎病毒基因型la、C型肝炎病毒基因型Ib或C型肝炎病毒基因型加。
24.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物的有效量系在约0.001毫克/ 千克/天至约1500毫克/千克/天的范围内。
25.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物系在进食期间或在进食后约 30分钟内施用。
26.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该有效量的该化合物系以约12小时至约18小时的给药时间间隔每天施用两次。
27.如权利要求沈的方法，其中该有效量的该化合物系以约12小时的给药时间间隔每天施用两次。
28.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该有效量的该化合物系以约8小时至约 12小时的给药时间间隔每天施用三次。
29.如权利要求观的方法，其中该有效量的该化合物系以约8小时的给药时间间隔每天施用三次。
30.如权利要求13至15中任一项的方法，其中该化合物可呈单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用该人类。
本发明描述选择性抑制病理性生***类血管内皮生长因子(VEGF)的化合物及包含所述化合物的组合物。本发明描述抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的化合物及包含所述化合物的组合物。亦描述使用所述化合物减少VEGF的方法及包括施用该化合物来治疗癌症及非肿瘤病症的方法。另外描述使用所述化合物抑制病毒复制或者病毒RNA或DNA或病毒蛋白的生成的方法及包括施用所述化合物来治疗病毒感染的方法。所述化合物可呈单剂疗法形式或与一种或多种其他疗法组合施用至需要该治疗的人类。
文档编号A61K31/44GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者克里斯多佛·特罗塔, 哈利·H·米奥, 唐·克森, 塔米尔·阿拉苏, 威廉·雷诺士, 尼尔·阿姆斯泰德, 崔珣奎, 彼得·承佑·黄, 托马斯·W·戴维斯, 曹良弦, 杰夫·坎贝尔, 正弦·谷, 玛勒·L·威泰尔, 穆英春, 蓝登·米勒, 詹森·D·格拉奇, 齐红彦 申请人:Ptc医疗公司