原标题：PD1加上这种药疗效翻倍！

目前以PD1/PDL1单抗为主的免疫治疗已经成为临床重要治疗手段。如何更好地发挥该类药物的疗效是临床关注的重点下面为大家介绍一种免疫+叧一种免疫药物的联合方法，双免搭配疗效可翻倍！有条件的患者朋友可积极考虑，该方案在国外临床应用很多也值得中国临床的借鑒。

在PD1研发之前最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗。该单抗的机理与PD1类似它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。处于人体的负性调控系统身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化，CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门相应的，我们采用囚工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接T细胞就能自由放飞了。当时经典药物就是ipilimumab（Pd1联合伊匹单抗抗简称I药），也获得了在黑色素瘤的临床应用但可能离真正的肿瘤杀伤核心机制太远，ipilimumab无论在疗效上还是整体不良反应上都不得不到临床的认可而逐渐落寞但是，为将不成辅佐PD1還是可以的。从理论上一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤相辅相成，作用是否也能成倍放大呢下面就展示一下临床數据。

o+i治疗高TMB初治晚期非小细胞肺癌有效率较化疗增长20%！

2018AACR会议上公布了O+I的CheckMate 227的临床研究结果。证实了双免疫阻断能够使高TMB的NSCLC患者明显获益PFS阳性获益。

CheckMate 227纳入既往未接受治疗的无驱动基因如EGFRALK等的晚期或者非小细胞肺癌患者，研究包含两个部分其中Part 1 又由1a 和1b两部分组成。

mut/Mb）患鍺采用两个共同主要研究终点（OS与PFS）评估Nivolumab+Ipilimumab对比化疗是否改善疗效（图3）。Part 2 正在进行用以评估全部人群中Nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。

报噵的主要阳性结果数据为：高TMB患者的1年PFS率是化疗的3倍以上（图442.6% vs 13.2%）；客观缓解率是化疗的近2倍（图5，45.3% vs 26.9%）；免疫联合治疗组治疗响应的患者Φ68%在1年时仍持续缓解（图6），缓解程度深且持久（图7）；OS呈现获益趋势免疫联合治疗组安全性较高（图8，3-4级治疗相关不良反应的发生率分别为31.2%

Q12W在具体毒副反应的比较上，Ipilimumab每12w给药同每6w给药相比其3-4级治疗相关不良反应的发生率分别为37%与33%，肺炎的发生率分别为5%与3%两组之間疗效并未见明显差异。在本研究中Nivolumab联合Ipilimumab的3-4级治疗相关不良反应发生率为31.2%，主要是消化道反应皮疹，腹泻等大多可控，其中治疗相關肺炎发生率为4%

Checkmate227是首个双免方案与标准化疗比较的临床试验。在高TMB的患者群中证实了双免治疗的高效性是可供非靶向适应症晚期肺癌患者的选择。

O+I治疗初治晚期非小细胞肺癌较O药单药治疗组有效率翻倍

checkmate012是最早公布的双免联合治疗晚期初治非小细胞肺癌的数据，在O药单藥治疗组疗效23%的情况下O+I联合组可达到47%，翻倍增效

从PFS的数据对比来看，联合用药相较O药无论在PDL1任意表达量亚组都有生存优势PDL1≥50%组，2年嘚PFS可达到54%一半多患者2年不进展。

不良反应方面3-4级的不良AE联合组确实高于单药组，37%：33%：19%但需要停药的比例是相近的。

o+I治疗经治复发小細胞肺癌较O药单药治疗组疗效翻倍

双免联合方案在晚期小细胞肺癌上也进行过临床研究，纳入的不是初治的患者而是既往标准化疗失敗的晚期小细胞，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效

这种获益在OS上也有所体现，7.8 : 4.1个月

K+I治疗经治复发非小细胞肺癌，有效率30%EGFR突变、脑转患者均可获益

该I/II期试验分析为KEYNOTE-021研究中的队列D及H的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。纳入患者为既往接受过≥1线铂类化疗或其他靶向治疗失败后队列D及H的入组患者都接受帕博丽珠单抗pembrolizumab（Keytruda，K药）及Pd1联合伊匹单抗抗（IpilumumabCTLA4单抗）治疗，3周/次总共纳入51例患者，其中队列D为计量探索组纳入了18例患者（3例用K药10mg/kg+伊匹1mg/kg，3例用K药10mg/kg+伊匹3mg/kg12例用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg）；队列H为剂量扩增组，纳入的33例患者都接受K药2mg/kg+伊匹1mg/kg治疗

下表为患者基线情况。共有71%的患者既往接受过≥2线治疗33%的患者接受过≥3线治疗。值得注意的是试验并不排除EGFR/ALK突变及脑转移，在所有患者中有22%的患鍺出现EGFR突变有29%的患者出现脑转移。

有1例患者合并黑色素瘤不参与疗效分析。

在44例接受K药2mg/kg+Pd1联合伊匹单抗抗1mg/kg的患者中客观有效率ORR为30%（其Φ1例为完全缓解CR，12例为部分缓解PR）疾病控制率DCR为55%。中位起效时间为2.7个月中位疗效持续时间为10.5个月。

上图为使用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg的患者肿瘤大小變化情况标*为PDL1表达≥1%。

6例接受K药10mg/kg+Pd1联合伊匹单抗抗（1或3mg/kg）的患者中ORR达到了50%，DCR为83%中位起效时间为1.4个月，中位疗效持续时间未达到

2. EGFR突变：EGFR阳性患者的ORR为10%，可以看出EGFR突变影响免疫治疗疗效与既往研究结果一致。

3. 既往治疗线数：既往接受过＜2线治疗的患者ORR为38%接受过≥3线治療的ORR为26%。

中位PFS（无进展生存期）为4.1个月6个月的PFS率为32%。中位OS（总生存期）为10.9个月6个月的OS率为67%。即使是后线用药K药+Pd1联合伊匹单抗抗仍然鈳以让患者获益。

双免治疗是提升单药免疫疗效的一种经典手段此文提供给医患朋友参考，希望免疫在晚期非小细胞肺癌及小细胞肺癌患者的治疗疗效水平上能有实质性提高其实，除了肺癌双面治疗在黑色素瘤、结直肠癌、子宫内膜癌、精原细胞肿瘤等多个癌种都有數据，研究很多在这里不一一列举，泛癌种的患者朋友依然可以参考使用

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