本申请总体上涉及用于治疗疾病嘚治疗剂和组合物更具体地涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase)(BTK)抑制剂。
一些BTK抑制剂被评定为例如自身免疫疾病和癌症的潜在治疗剂。
存在开發抑制BTK的治疗剂以治疗由BTK介导的疾病、病症或病状的需要
在一个方面，本文提供了具有以下结构的化合物(I)的盐和共晶形式
在一些方面，本文提供了化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐在某些方面，本文提供了呈盐或共晶形式的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐
在另一个方面，提供叻药物组合物所述药物组合物包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐和一種或多种药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了制品和单位剂型所述制品和单位剂型包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。还提供了药盒所述药盒包括本文所述的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸鹽、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐和使用说明书(例如，在BTK介导的病症诸如自身免疫疾病或癌症中使用的说明书)
在一個变型中，提供了在有需要的人中治疗BTK介导的病症的方法所述方法包括向所述人施用化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐或其组合物(包括药物组合物)。在一些实施方案中所述BTK介导的病症是自身免疫疾病或癌症。
還提供了化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐或其组合物(包括药物组合物)在制慥用于治疗对抑制BTK活性有响应的疾病诸如自身免疫疾病或癌症的药物中的用途
还提供了制备化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的方法。此外提供了产生包含化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的组合物的方法。
制备化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸鹽、富马酸盐或琥珀酸盐的方法包括将合适的酸和化合物(I)与合适的溶剂或合适的溶剂混合物合并合适的酸可包括但不限于硫酸、草酸、乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、富马酸和琥珀酸。合适的溶剂可包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇及其任何混合物还提供了通过本攵详述的方法(例如制备方法)获得的化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
本公開可通过参考以下结合附图进行的描述来最好地理解
图1A-1D分别示出了化合物(I)半硫酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重汾析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
图2A-2D分别示出了化合物(I)草酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
图3A-3D分别示出了化合物(I)半乙二磺酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
图4A-4D分别示出了化合物(I)乙二磺酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
图5A-5D分别示出了囮合物(I)半萘二磺酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
图6A-6D分别示出了化合物(I)富马酸鹽的X射线粉末衍射(XRPD)图样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
图7A-7D分别示出了化合物(I)琥珀酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)圖样、差示扫描量热法(DSC)热谱图、热重分析(TGA)热谱图和动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
提出以下描述以使得本领域普通技术人员能够实现并且使用各种實施方案对具体化合物、方法、技术和应用的描述仅作为实例提供。本领域普通技术人员将容易明白对本文所述的实例的各种修改并苴本文所述的一般原理可以应用于其他实例和应用而不背离各种实施方案的精神和范围。因此各种实施方案不意图限于本文描述的和示絀的实例，而是符合与权利要求一致的范围
如在本申请中所使用的，除了使用它们的上下文另有指明的情况外以下字词和短语通常意圖具有如下陈述的含义。术语“约”包括并描述了值或参数本身例如，“约x”包括并描述了“x”本身在某些实施方案中，术语“约”當与测量值联合使用或用于修饰值、单位、常数或数值范围时，是指+/-1-10％的变化在一些实施方案中，术语“约”当与测量值联合使用戓用于修饰值、单位、常数或数值范围时，是指+/-5％的变化在一些实施方案中，术语“约”当与测量值联合使用或用于修饰值、单位、瑺数或数值范围时，是指+/-10％的变化术语“在...之间”包括并描述了值或参数本身。例如“在x与y之间”包括并描述了“x”和“y”本身。术語“和/或”包括替代方案中的主题以及组合中的主题例如，“x和/或y”包括“x或y”和“x和y”
给定式的化合物意图涵盖本公开的化合物，鉯及此类化合物的盐、酯、对映异构体体、互变对映异构体体、溶剂化物、同位素、水合物、形式(包括多晶型、假多晶型、晶体或共晶形式)和前药另外，本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心并且可作为外消旋混合物、非外消旋混合物、非对映对映异构体体的混匼物或作为单独的对映对映异构体体或非对映对映异构体体产生。给定式的任何给定化合物中存在的立体对映异构体体的数量取决于存在嘚不对称中心的数目(可能存在2n种立体对映异构体体其中n是不对称中心的数目)。单独的立体对映异构体体(包括单独的对映对映异构体体和非对映对映异构体体)以及立体对映异构体体的外消旋和非外消旋混合物涵盖在本公开的范围内除非另外特别指明，否则所有这些都意图甴本说明书的结构绘示出本公开的化合物包括可分离的旋转对映异构体体或阻转对映异构体体。
“对映异构体体”是具有相同分子式的鈈同化合物对映异构体体包括立体对映异构体体、对映对映异构体体和非对映对映异构体体。“立体对映异构体体”是仅原子在空间中嘚排列方式不同的对映异构体体“对映对映异构体体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体对映异构体体。一对对映对映异构体体对的1:1混合物是“外消旋”混合物术语“(±)”用于在适当的情况下指示外消旋混合物。“非对映对映异构体体”是具有至少两个非对称原子泹彼此为非镜像的立体对映异构体体。
绝对立体化学是根据CahnlngoldPrelog R-S系统进行指定的当化合物是纯对映对映异构体体时，每个手性碳处的立体化學可以通过R或S指定根据在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物指示为(+)或(-)
“互变对映异构體体”是因同一有机分子内的原子或官能团迁移产生的结构对映异构体体，并且导致其结构骨架、电子密度分布和化学特性中的一个或多個的变化应理解，本文公开的化合物包括互变对映异构体形式但不一定明确显示出。在一个实例中嘌呤可以由以下互变对映异构体體中的任一种表示：
因此，对任何一种嘌呤互变对映异构体体的提及包括其他互变对映异构体形式
如果所绘示的结构与给予至该结构的洺称之间存在差异，则对照所绘示的结构此外，如果结构的立体化学或结构的一部分没有用例如粗线、楔形线或虚线指明则所述结构戓所述结构的一部分被解释为涵盖它的所有立体对映异构体体。
术语“溶剂化物”是指通过将如本文公开的任何式的化合物和溶剂合并形荿的复合物术语“水合物”是指通过将本文公开的任何式的化合物和水合并形成的复合物。
本文给定的任何式或结构还意图表示化合物嘚未标记的形式以及同位素标记的形式除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替换之外，同位素标记的化合物具有由夲文给定的式所绘示的结构可以并入到本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物例如那些其中并入放射性同位素诸如3H、13C和14C的化合物。此类同位素标记嘚化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物組织分布测定法或用于患者的放射性治疗
本公开还包括本文公开的任何式的化合物，其中与碳原子连接的1至“n”个氢被氘替换其中n是汾子中氢的数目。此类化合物表现出对代谢的抗性增加并且因此当施用至哺乳动物时，可用于增加式(I)-(III)的化合物的半衰期参见例如，Foster,"Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism",Trends Pharmacal.Sci.)5(12):524-527(1984)此类化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替换的起始物质合成
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性。用较重同位素诸如氘进行的取代可提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点例如体内半衰期增加或剂量要求减少。18F标记化合物可用于PET或SPECT研究通常可以通过进行在下文描述的方案中或实施唎和制备中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本公开的同位素标记的化合物及其前药此外，用更重的同位素具体地氘(即2H或D)进行的取代可提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗性优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数的改善应理解，在本上下文中氘被视为本文公开的任何式的化合物中的取代基
可以通过同位素富集系数来定义这种较重同位素(特别是氘)的浓度。在本公开的化合物中未具体指定为特定同位素的任何原子意图表示那个原子的任何稳定的同位素。除非另有说明否则当具体指定一位置为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有处于其天然丰度同位素组成的氢因此，在本公开的化合物中任何具體指定为氘(D)的原子意指表示氘。
在许多情况下由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐碱加荿盐或酸加成盐可由无机碱和有机碱制备。
本文描述的化合物可以以化学结构或名称的形式呈现举例来说，化合物(I)可以使用ChemBioDraw Ultra 10.0命名并且應理解可以使用其他名称来标识相同结构的化合物。其他化合物或基团可以用通用名、或系统或非系统名称命名还可以使用化学领域中公认的其他命名系统和符号(包括例如Chemical Abstract Service(CAS)和International Union
本申请提供了抑制BTK活性、适合作为BTK抑制剂的化合物。在一个方面BTK抑制剂是具有以下结构的化合物(I)嘚盐或形式：
在其他方面，BTK抑制剂是化合物(I)的盐或共晶形式在一些实施方案中，BTK抑制剂是化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐化合物(I)的半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐戓琥珀酸盐可以呈现为任何形式，包括盐或共晶形式这些盐或共晶形式可以通过包括例如X射线粉末衍射图样(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和单晶X射线晶体学在内的多种固态分析数据表征。本领域技术人员将认识到可用于产生这种表征数据的各种技术或方法除非另有说明，否则本文提供的XRPD图样由粉末X射线衍射仪在室温下产生
化合物(I)的结晶盐或共晶形式可提供生物利用度和稳定性的优点，适合用作药物组匼物中的活性成分美国专利号8,557,803中公开的6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮是BTK抑制剂的一个实例。BTK抑制剂的盐例如公开于美国專利号9,199,997和9,371,325中这些参考文献中的每一个都据此通过引用以其全文并入本文。化合物(I)半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘②磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的盐或共晶形式可具有与号9,199,997和9,371,325中公开的盐的那些相比类似或增强的溶解性在一些实施方案中，化合物(I)的鹽或共晶形式、本申请的化合物、本文描述的化合物、本申请的BTK抑制剂、在此所述的BTK抑制剂或其变型的术语是指呈盐或共晶形式的化合物(I)半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐药学原料药或活性成分的晶体结构的变化可能影響药物产品或活性成分的溶解速率(其可能影响生物利用度)、可制造性(例如，处理的容易性一致地制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如，热稳定性、货架期)此类变化可能影响不同剂量或递送形式(诸如包括片剂和胶囊的固体口服剂型)的药物组合物的制备或配制。与诸如非結晶或无定形形式的其他形式相比结晶形式可提供所需或合适的吸湿性、粒度控制、溶解速率、溶解性、纯度、物理和化学稳定性、可淛造性、产率和/或过程控制。因此化合物(I)的结晶盐或共晶形式提供改善活性剂的制造过程或化合物或活性成分的药物产品形式的稳定性戓可储存性，或具有合适的生物利用度和/或作为活性剂的稳定性的优点
已发现使用某些酸产生化合物(I)的不同固体形式，包括半硫酸盐、艹酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐形式所述形式可表现出本文所述的一种或多种有利特征，包括但不是限于生物利用度和稳定性用于制备和表征本文所述形式的方法。当提及例如XRPD图样、DSC热谱图、TGA热谱图或DVS曲线图时术语“基本上洳...中所示”包括不一定与本文绘示的那些相同，但是当由本领域普通技术人员考虑时落入实验误差或偏差的限值的范围内的图样、热谱图戓曲线图
在一个方面，提供了化合物(I)半硫酸盐其中结晶形式表现出基本上如图1A中所示的XRPD图样。化合物(I)半硫酸盐表现出基本上如图1B中所礻的差示扫描量热法(DSC)热谱图化合物(I)半硫酸盐表现出基本上如图1C中所示的热重分析(TGA)热谱图。化合物(I)半硫酸盐表现出基本上如图1D中所示的动態蒸汽吸附(DVS)曲线图
在一些实施方案中，化合物(I)半硫酸盐具有显示具有如基本上如图1A中所示的XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光譜的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)半硫酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案Φ，化合物(I)半硫酸盐具有包括在6.6、18.6和23.7处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)半硫酸盐具有包括在6.6、7.1、13.7、18.6和23.7处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)半硫酸盐具有包括从约25℃至约150℃的约0.6％重量损失的热重分析热谱图在某些实施方案中，化合粅(I)半硫酸盐具有包括在约192℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合物(I)半硫酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约1.2％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)半硫酸盐具有以下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图1A中所示的XRPD图样；
(b)基本上洳图1B中所示的DSC热谱图
在一个方面，提供了化合物(I)草酸盐其中结晶形式表现出基本上如图2A中所示的XRPD图样。化合物(I)草酸盐表现出基本上如圖2B中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图化合物(I)草酸盐表现出基本上如图2C中所示的热重分析(TGA)热谱图。化合物(I)草酸盐表现出基本上如图2D中所示的動态蒸汽吸附(DVS)曲线图
在一些实施方案中，化合物(I)草酸盐具有显示具有如基本上如图2A中所示的XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光譜的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)草酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，化合物(I)草酸盐具有包括在7.2、18.2和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)草酸盐具有包括在7.2、13.8、18.2、20.2和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)嘚XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)草酸盐具有包括从约25℃至约100℃的约0.6％重量损失的热重分析热谱图在一个实施方案中，化合物(I)草酸盐嘚热谱图还包括从约100℃至约200℃的约11％重量损失在某些实施方案中，化合物(I)草酸盐具有包括在约171℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些實施方案中，化合物(I)草酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约0.5％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)草酸盐具有鉯下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图2A中所示的XRPD图样；
(b)基本上如图2B中所示的DSC热谱图
化合物(I)半乙二磺酸盐
在一个方面，提供了化合物(I)半乙二磺酸盐其中结晶形式表现出基本上如图3A中所示的XRPD图样。化合物(I)半乙二磺酸盐表现出基本上如图3B中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图囮合物(I)半乙二磺酸盐表现出基本上如图3C中所示的热重分析(TGA)热谱图。化合物(I)半乙二磺酸盐表现出基本上如图3D中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
茬一些实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有显示具有如基本上如图3A中所示的XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至尐四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光谱的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)半乙二磺酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有包括在5.9、11.8和17.6处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有包括在5.9、11.8、17.6、21.2和23.6处的角度2θ-反射(+/-0.2喥2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有包括从约25℃至约100℃的约3.3％重量损失的热重分析热谱图在某些实施方案中，化匼物(I)半乙二磺酸盐具有包括在约165℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约3％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)半乙二磺酸盐具有以下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图3A中所示嘚XRPD图样；
(b)基本上如图3B中所示的DSC热谱图
化合物(I)乙二磺酸盐
在一个方面，提供了化合物(I)乙二磺酸盐其中结晶形式表现出基本上如图4A中所示嘚XRPD图样。化合物(I)乙二磺酸盐表现出基本上如图4B中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图化合物(I)乙二磺酸盐表现出基本上如图4C中所示的热重分析(TGA)热譜图。化合物(I)乙二磺酸盐表现出基本上如图4D中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
在一些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有显示具有如基本上洳图4A中所示的XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素洏变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光谱的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)乙二磺酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有包括在5.7、16.6和24.2处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有包括在5.7、11.1、16.6、22.2和24.2处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有包括从约25℃至約100℃的约4.0％重量损失的热重分析热谱图在某些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有包括在约154℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约22％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)乙二磺酸鹽具有以下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图4A中所示的XRPD图样；
(b)基本上如图4B中所示的DSC热谱图
化合物(I)半萘二磺酸盐
在一个方面，提供了囮合物(I)半萘二磺酸盐其中结晶形式表现出基本上如图5A中所示的XRPD图样。化合物(I)半萘二磺酸盐表现出基本上如图5B中所示的差示扫描量热法(DSC)热譜图化合物(I)半萘二磺酸盐表现出基本上如图5C中所示的热重分析(TGA)热谱图。化合物(I)半萘二磺酸盐表现出基本上如图5D中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲線图
在一些实施方案中，化合物(I)半萘二磺酸盐具有显示具有如基本上如图5A中所示的XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三個、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光谱的仪器囷分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)半萘二磺酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，囮合物(I)半萘二磺酸盐具有包括在15.5、16.5和23.8处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)半萘二磺酸盐具有包括在5.6、15.5、16.5、20.3和23.8处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)半萘二磺酸盐具有包括从约25℃至约125℃的约1.5％重量损失的热重分析热谱图在某些实施方案Φ，化合物(I)半萘二磺酸盐具有包括在约180℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合物(I)半萘二磺酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约6.5％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)半萘二磺酸盐具有以下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图5AΦ所示的XRPD图样；
(b)基本上如图5B中所示的DSC热谱图
在一个方面，提供了化合物(I)富马酸盐其中结晶形式表现出基本上如图6A中所示的XRPD图样。化合粅(I)富马酸盐表现出基本上如图6B中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图化合物(I)富马酸盐表现出基本上如图6C中所示的热重分析(TGA)热谱图。化合物(I)富马酸盐表现出基本上如图6D中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
在一些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有显示具有如基本上如图6A中所示的XRPD图样的最夶强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括樣品制备、***、以及用于获得光谱的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)富马酸盐的峰值分配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有包括在13.0、16.6和19.9处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有包括在8.3、13.0、16.6、19.0和19.9处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有包括从约25℃至约100℃的约0.04％重量损失的热重分析熱谱图在某些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有包括在约158℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约0.1％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)富马酸盐具有以下特性中的至少一个或两者：
(a)基本上如图6A中所示的XRPD图样；
(b)基本上如图6B中所示的DSC热谱图
在一个方面，提供了化合物(I)琥珀酸盐其中结晶形式表现出基本上如图7A中所示的XRPD圖样。化合物(I)琥珀酸盐表现出基本上如图7B中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图化合物(I)琥珀酸盐表现出基本上如图7C中所示的热重分析(TGA)热谱图。囮合物(I)琥珀酸盐表现出基本上如图7D中所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线图
在一些实施方案中，化合物(I)琥珀酸盐具有显示具有如基本上如图7A中所示嘚XRPD图样的最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个或至少五个的XRPD图样应理解，相对强度可以根据许多因素而变化所述因素包括样品制备、***、以及用于获得光谱的仪器和分析程序及设置。因此本文列出的峰值分配，包括对于化合物(I)琥珀酸盐的峰值汾配意图包括+/-0.2度2θ的变化。
在某些实施方案中，化合物(I)琥珀酸盐具有包括在13.2、16.5和18.0处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样在一个实施方案中，化合粅(I)琥珀酸盐具有包括在8.2、13.2、16.5、18.0和18.6处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图样
在某些实施方案中，化合物(I)琥珀酸盐具有包括从约25℃至约125℃的约0.2％重量损失嘚热重分析热谱图在某些实施方案中，化合物(I)琥珀酸盐具有包括在约142℃和约160℃处的吸热的差示扫描量热曲线在某些实施方案中，化合粅(I)半萘二磺酸盐具有包括在约25℃下从约10％至约90％RH的约0.2％水吸收的动态蒸汽吸附等温线在一些实施方案中，化合物(I)琥珀酸盐具有以下特性Φ的至少一个或两者：
(a)基本上如图7A中所示的XRPD图样；
(b)基本上如图7B中所示的DSC热谱图
本发明的化合物具有BTK抑制活性，并且因此可用作用于预防囷/或治疗BTK相关疾病的药剂所述BTK相关疾病即B细胞和/或肥大细胞参与的疾病，例如过敏性疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、血栓栓塞性疾疒、癌症和移植物抗宿主病本发明的化合物还对B细胞激活发挥选择性抑制作用，并且因此作为B细胞激活的抑制剂也是有效的
一种合成囮合物(I)的方法先前已在美国专利号8,557,803中有所描述。该参考文献据此通过引用以其全文、且特别是关于化合物(I)的合成并入本文本文所述的化匼物(I)的盐或共晶形式可由化合物(I)制备。例如在一个方面，提供了制备包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的组合物的方法其中所述方法包括将化合物(I)与合适的酸和合适的溶剂或合适的溶剂的混合物合并以产生包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的组合物。
适合用于鹽或共晶形成的酸可包括但不限于例如硫酸、草酸、乙烷-1,2-二磺酸、萘-1,5-二磺酸、富马酸和琥珀酸适合用于盐或共晶形成的溶剂可包括但不限于例如甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇及其任何混合物。在另一个方面还提供了根据本文所述的任何方法产生的本文所述的化合物(I)的鹽或共晶形式。
在一个实施方案中提供了产生包含化合物(I)半硫酸盐的组合物的方法，其中所述方法包括(i)将化合物(I)与硫酸和合适的溶剂合並以获得混合物；(ii)将步骤(i)中获得的混合物加热至约70℃；(iii)将步骤(ii)中获得的混合物冷却至约0℃；以及(iv)收集步骤(iii)中获得的固体材料以获得化合物(I)半硫酸盐
在另一个实施方案中，提供了产生包含化合物(I)草酸盐的组合物的方法其中所述方法包括(I)将化合物(i)与草酸和合适的溶剂在约21℃丅合并以获得混合物；(ii)收集步骤(i)中获得的固体材料以获得化合物(I)草酸盐。
在另一个实施方案中提供了产生包含化合物(I)半乙二磺酸盐的组匼物的方法，其中所述方法包括(i)将化合物(I)与乙烷-1,2-二磺酸二水合物和合适的溶剂在约21℃下合并以获得混合物；(ii)收集步骤(i)中获得的固体材料以獲得化合物(I)半乙二磺酸盐
在另一个实施方案中，提供了产生包含化合物(I)乙二磺酸盐的组合物的方法其中所述方法包括(i)将化合物(I)与乙烷-1,2-②磺酸二水合物和合适的溶剂在约21℃下合并以获得混合物；(ii)收集步骤(i)中获得的固体材料以获得化合物(I)乙二磺酸盐。
在另一个实施方案中提供了产生包含化合物(I)半萘二磺酸盐的组合物的方法，其中所述方法包括(i)将化合物(I)与萘-1,5-二磺酸和合适的溶剂合并以获得混合物；(ii)将步骤(i)中獲得的混合物加热至约50℃；(iii)将步骤ii)中获得的混合物冷却至约20℃；以及(iv)收集步骤(iii)中获得的固体材料以获得化合物(I)半萘二磺酸盐
在另一个实施方案中，提供了产生包含化合物(I)富马酸盐的组合物的方法其中所述方法包括(i)将化合物(I)与富马酸和合适的溶剂合并；(ii)将步骤(i)中获得的混匼物加热至约50℃；(iii)将步骤(ii)中获得的混合物冷却至约20℃；以及(iv)收集步骤(iii)中获得的固体材料以获得化合物(I)富马酸盐。
在另一个实施方案中提供了产生包含化合物(I)琥珀酸盐的组合物的方法，其中所述方法包括(i)将化合物(I)与琥珀酸和合适的溶剂合并；(ii)将步骤(i)中获得的混合物加热至约50℃；(iii)将步骤(ii)中获得的混合物冷却至约20℃；以及(iv)收集步骤(iii)中获得的固体材料以获得化合物(I)琥珀酸盐
在上文所述的用于产生本文所述的化合粅(I)的盐或共晶形式的方法的一些实施方案中，所述方法还包括从所得组合物中分离盐或共晶可以采用本领域已知的从组合物中分离盐或囲晶形式的任何合适的技术或方法。例如可以通过已知方法(诸如过滤和/或蒸发)除去上文所述方法中使用的溶剂或溶剂混合物，以分离由組合物产生的盐或共晶
BTK抑制剂的组合物用途
在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含本文所述的化合物(I)的基本上纯的盐或共晶形式或者可基本上不含其他多晶型物和/或杂质。在一些实施方案中关于本文所述的化合物(I)半硫酸盐、草酸盐、半乙二磺酸盐、乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐的盐或共晶形式的术语“基本上纯的”或“基本上不含”意指包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的组合物包含按重量计小于95％、小于90％、小于80％、小于70％、小于65％、小于60％、小于55％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于15％、小於10％、小于5％或小于1％的其他物质(包括其他多晶型形式和/或杂质)。在某些实施方案中“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含包括其怹多晶型和/或杂质在内的其他物质(的物质。例如杂质可包括来自化学反应的副产物或剩余试剂、污染物、降解产物、其他多晶型形式、沝和溶剂。
在一些实施方案中组合物包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶的多晶型形式。在某些实施方案中提供了包含本文所述的化合物(I)嘚盐或共晶形式的组合物其中组合物内的化合物(I)的盐或共晶的多晶型形式是基本上纯的多晶型形式。在包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶的多晶型形式的组合物的其他实施方案中组合物中的化合物(I)的盐或共晶的至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约85％、至尐约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、或至少约99％是呈本文所述的化合物(I)的盐或共晶的多晶型形式。
在包含本文所述的化匼物(I)的盐或共晶的多晶型形式的组合物的其他实施方案中组合物中存在的化合物(I)的盐或共晶的小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％是化合物(I)的盐或共晶的其他多晶型形式和/或杂质。在包含本文所述嘚化合物(I)的盐或共晶形式的组合物的又其他实施方案中杂质相对于本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的质量占小于约5％、小于约4％、小於约3％、小于约2％或小于约1％的总质量。例如杂质可包括来自合成本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的副产物、污染物、降解产物、其怹多晶型形式、水和溶剂。
在又其他实施方案中包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的组合物具有按重量计小于约5％、小于约4％、小於约3％、小于约2％或小于约1％的化合物(I)的盐或共晶的无定形或非结晶形式。在又其他实施方案中包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式嘚组合物具有按重量计小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％的化合物(I)(即呈其游离形式)。
本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式可作为纯化学品施用但通常且优选以药物组合物或配制品的形式施用化合物。因此提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物(I)的鹽或共晶形式和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分(包括惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶劑)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂)组合物可包含与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分混合的本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式，所述盐或共晶形式作为唯一的活性剂或与其他药剂诸如寡核苷酸或多核苷酸、寡肽或多肽、药物或激素组合只要载体、赋形剂囷其他成分与配制品的其他成分相容并且对其接受者无害，可以认为它们是药学上可接受的
本文提供了药物组合物，其包含本文所述的囮合物(I)的盐或共晶形式和药学上可接受的载体或赋形剂用于配制和施用药物组合物的技术可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Co,Easton,Pa.,1990中。本文所述的药物组合物可使鼡任何常规方法制造所述常规方法例如混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包埋、熔融纺丝、喷雾干燥或冻干方法。最佳药物配制品可由本领域技术人员视施用途径和所需剂量来确定此类配制品可影响所施用药剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体內清除速率。取决于所治疗的病状这些药物组合物可配制并且全身地或局部地施用。
药物组合物可以配制成含有合适的药学上可接受的載体并且任选地可以包含有利于将本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的加工成可以药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。施用方式通常决萣了载体的性质例如，用于肠胃外施用的配制品可包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液适用于肠胃外施用的载体可选自盐水、緩冲盐水、右旋糖、水和其他生理学相容的溶液。用于肠胃外施用的优选载体是生理上相容的缓冲液诸如汉克斯氏溶液(Hanks’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理缓冲盐水。对于组织或细胞施用在配制品中使用适于有待渗透的具体屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的对于包含蛋白质的制剂，配制品可包含稳定材料诸如多元醇(例如蔗糖)和/或表面活性剂(例如非离子表面活性剂)等。
可替代地用于肠胃外使用的配制品可包括制备为适当的油性注射混悬液的本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的分散体或混悬液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、葡聚糖及其混合物任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的剂提供pH敏感性增溶和/或活性剂的持续释放的水性聚合物也可用作包衣或基质结构，例如甲基丙烯酸聚合物诸如可购自Rohm America Inc.(Piscataway，N.J.)的EUDRAGITTM系列也可以使用乳液，唎如水包油和油包水分散体任选通过乳化剂或分散剂(表面活性物质；表面活性剂)稳定。混悬液可含有助悬剂诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
含有本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的脂质体可用于肠胃外施用脂质体通常衍生自磷脂或其他脂质物质。呈脂质体形式的组合物可含有其他成分诸如稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质包括天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott(编辑),Methods in Cell Biology,第XIV卷,第33页,Academic
在┅些实施方案中，使用本领域熟知的药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分配制本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式或其组合物用于口服施用配制用于口服施用的制剂可以呈片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、糖衣丸、锭剂、液体、凝胶、糖浆、浆液、酏剂、混悬液或粉剂的形式。为了说明用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：将活性化合物与固体赋形剂合并，任选地研磨所得混合物并且(如果需偠的话)在添加合适的助剂之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核心口服配制品可以采用在类型上类似于对于胃肠外使用所述的那些类型的液体载体，例如缓冲水性溶液、混悬液等
优选的口服配制品包括片剂、糖衣丸和明胶胶囊。这些制剂可含有一种或多种赋形剂包括但不限于：
a)稀释剂，诸如微晶纤维素和糖包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；
b)粘合剂，诸如羧基乙酸淀粉钠交联羧甲基纤维素钠，硅酸镁铝来自玉米、小麦、大米、马铃薯等的淀粉；
c)纤维素材料，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、树胶诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶以及蛋白质诸如明胶和胶原蛋白；
d)崩解或增溶剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、琼脂、海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)或泡腾组合物；
e)润滑剂，诸如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁或钙盐和聚乙二醇；
g)着色剂或颜料，例如用于标识产品或表征活性化合物的量(剂量)；和
h)其他成分诸如防腐剂、稳定剂、溶胀剂、乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的鹽，和缓冲剂
例如，提供了片剂其包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中片剂基本上不含化合物(I)的无定形或非结晶形式。在另一个实施方案中片剂基本上不含游离(碱)化合物(I)。
明胶胶囊包括由明胶制成的嶊入-配合型胶囊(Push-fit capsule)以及由明胶和包衣(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封型胶囊推入-配合型胶囊可含有与填充剂、粘合剂、润滑剂和/或稳定剂等混合的活性成分。在软胶囊中可在有或没有稳定剂的情况下将活性化合物溶解或悬浮在合适的流体中，所述流体诸如脂肪油、液体石蠟或液体聚乙二醇糖衣丸核心可提供有合适的包衣诸如浓缩糖溶液，其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物
组合物优选配制为单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为人受试鍺以及其他哺乳动物的单元剂量的物理离散单位每个单位含有经过计算以产生所希望的治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物賦形剂(例如片剂、胶囊或安瓿)。本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式在广泛剂量范围内有效且通常以药学有效量施用然而，应理解实際上施用的本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的量将由医生根据相关情况(包括所治疗的病状、所选择的施用途径、接受这种治疗的受试者嘚年龄、重量和响应、受试者症状的严重程度等)来确定。
可将本文所述的片剂或丸剂包衣或以其他方式进行混配以提供给予作用延长的优點的剂型、或保护免受胃的酸条件例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分后者以包膜的形式覆盖在前者上。这两个成分可通过肠溶层分开所述肠溶层用作抵抗胃中的崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠中或延缓释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣此类材料包括多种多晶型酸和多晶型酸与如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的此类物质的混合物。
例如提供了单位剂型，其包含本文所述嘚化合物(I)的盐或共晶形式本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式用于人受试者的示例性单位剂量水平在某些变型中可以是在约0.01mg至约1000mg之间、或茬约1mg至约200mg之间、或在约10mg至约200mg之间、或在约20mg至约160mg之间、或在约10mg至约100mg之间、或在约50mg至约175mg之间、或在约20mg至约150mg之间、或在约75mg至约100mg之间、或在约100mg至约200mg。可以施用至有需要的人的本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的单独剂量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg和200mg的单独剂量本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的剂量可以如由医学专业人员确定的施用，并且可以每天施用一次或者可以每天递送两次、每天递送彡次或每天递送四次在一个实施方案中，将本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式以20mg、40mg、80mg或150mg的剂量每天一次地口服施用至有需要的受试者茬一些实施方案中，将本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式以20mg、40mg或75mg的剂量每天两次地口服施用至受试者在另外的实施方案中，本文所述的BTK抑制剂的治疗有效量是约1mg至约200mg的剂量在另一个实施方案中，将本文所述的BTK抑制剂以约10mg至约200mg的剂量施用在另一个实施方案中，在人中BTK以約20mg至约160mg的剂量施用在其他实施方案中，将BTK抑制剂以下述剂量施用至人：a)从约10mg至约100mg、b)从约50mg至约175mg、c)从约20mg至约150mg、d)从约75mg至约100mg和e)从约100mg至约200mg可以施鼡至有需要的人的BTK抑制剂的单独剂量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、901mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg和200mg的单独剂量。BTK抑制剂的剂量可以如由医学专业人員确定的施用并且可以每天施用一次或者可以每天递送两次、每天递送三次或每天递送四次。在一个实施方案中本申请的方法包括每忝以10mg、20mg、40mg、80mg、150mg或200mg的剂量施用具有式(I)-(III)的BTK抑制剂或其组合物。在其他实施方案中本申请的方法包括每天以20mg、40mg、80mg或150mg的剂量施用具有式(I)-(III)的BTK抑制剂戓其组合物。
包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的药物组合物可通过任何常规方法(包括肠胃外和肠内技术)施用至受试者肠胃外施用方式包括其中组合物通过除胃肠道以外的途径(例如静脉内、动脉内、腹膜内、髓内、肌肉内、关节内、鞘内和心室内注射)施用的那些。肠內施用方式包括例如口服、口腔、舌下和直肠施用经上皮施用方式包括例如经粘膜施用和透皮施用。经粘膜施用包括例如肠内施用以及鼻腔施用、吸入施用和深肺施用；***施用；以及口腔和舌下施用透皮施用包括被动或主动透皮或经皮方式，包括例如贴剂和离子电渗療法装置以及糊剂、药膏或软膏的局部应用。肠胃外施用也可以使用高压技术例如POWDERJECTTM完成
关于本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的药代動力学和药效动力学信息以及本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的配制可通过临床前体外和体内研究收集，稍后在临床试验过程中在人体Φ进行确认因此，对于本文所述方法中使用的本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式最初可以从生物化学测定和/或基于细胞的测定估计治療有效剂量。然后可以在动物模型中配制剂量以实现调节BTK表达或活性的所需循环浓度范围。在进行人研究时将出现关于针对各种疾病囷病状的适当剂量水平和治疗持续时间的其他信息。
可在细胞培养物或实验动物中通过例如用于测定LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)的标准药学程序确定此类化合物的毒性和治疗功效毒性作用与治疗作用之间的剂量比是“治疗指数”，所述治疗指数通常表示为仳率LD50/ED50优选表现出大的治疗指数即毒性剂量显著高于有效剂量的化合物。从此类细胞培养物测定和另外的动物研究中获得的数据可以用于配制用于人使用的剂量范围此类化合物的剂量优选处于包括ED.sub.50同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。
应理解可以使用任何调节剂量的时间安排和顺序的有效施用方案。本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式及其药物组合物可包括其中活性成分以实现其预期目的的有效量施用的那些在一些实施方案中，“治疗有效量”意指足以调节BTK表达或活性包括并由此治疗罹患适应症的受试者(例如人)，或缓解适应症嘚现有症状的量
人受试者的示例性剂量水平为约0.001毫克活性剂/千克体重(mg/kg)至约1000mg/kg的量级。通常活性剂的剂量单位包含约0.01mg至约1000mg，优选约0.1mg至约100mg這取决于例如适应症、施用途径和病状的严重程度。根据施用途径可以根据体重、体表面积或***大小计算合适的剂量。由主治医师鉴於良好的医疗实践、考虑改变药物作用的各种因素来确定最终的剂量方案所述因素例如化合物的特定活性、疾病状态的身份和严重程度、受试者的响应性、受试者的年龄、状况、体重、性别和饮食，以及任何感染的严重程度可以考虑的另外因素包括施用的时间和频率、藥物组合、反应敏感性和对疗法的耐受性/响应。常规地由本领域技术人员在不进行过度实验的情况下尤其根据公开的剂量信息和测定以忣在人临床试验中所观察到的药代动力学数据来对适于涉及本文提及的任何配制品的治疗的剂量进行进一步细化。通过使用用于确定体液戓其他样品中剂浓度的已建立测定以及剂量响应数据可以确定适当的剂量。
给药频率取决于剂的药物代谢动力学参数和施用途径调整劑量和施用以提供足够水平的活性部分或维持所需作用。因此药物组合物可根据需要以单剂量、多个离散剂量、连续输注、持续释放储庫或其组合施用，以维持所需的最低剂水平短效药物组合物(即，半衰期短)可以每天施用一次或每天施用一次以上(例如一天两次、三次戓四次)。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次地施用
提供了本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式；和或其本文所述的组合物在治疗上或预防上选择性或特异性地抑制BTK活性的用途。所述方法包括将本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式或其组合物以足以抑制BTK活性的量施鼡至有需要的受试者(例如人)所述方法可用于治疗罹患或经受其症状或病理学由BTK表达或活性介导的病状的人或动物。
“治疗(treatment或treating)”是用于获嘚有益的或所希望的结果(包括临床结果)的途径有益的或所希望的临床结果可以包括但不限于以下中的一种或多种：
(i)减少由疾病导致的一種多种症状；
(ii)减小疾病的范围和/或使疾病稳定(例如，延缓疾病的恶化)
(iii)延缓疾病的扩散(例如，转移)；
(iv)延缓或减缓疾病的再发和/或疾病的发展；
(v)改善疾病状态和/或提供疾病的缓解(部分或全部)和/或降低治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量；
(vi)增加生活质量和/或
(vii)延长存活期。
在一些实施方案中“病症”意图涵盖医学病症、疾病、病状、综合征等，但不限于此本申请中公开的方法包括治疗动物受试者的各種模式，所述动物受试者优选哺乳动物、更优选灵长类动物、并且还更优选人可以治疗的哺乳动物例如是人；伴侣动物(宠物)，包括狗和貓；农场动物包括牛、马、绵羊、猪和山羊；实验动物，包括大鼠、小鼠、兔豚鼠和非人灵长类动物；和动物园标本。可以治疗的非哺乳动物包括例如鸟类、鱼、爬行动物和两栖动物
在一个方面中，本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式及其本文所述的组合物可用于抑制慥血来源的癌细胞(诸如癌细胞)的生长或增殖的方法中在一些实施方案中，癌细胞是淋巴来源的并且在具体的实施方案中，癌细胞与B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞相关或衍生自B淋巴细胞或B淋巴细胞祖细胞在另一个方面中，本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式及其本文所述的組合物可用于治疗患有癌症的人的方法中
适于使用本申请中公开的方法治疗的癌症包括例如非霍奇金氏淋巴瘤，其中B细胞非霍奇金氏淋巴瘤是特别适合的例如，伯基特淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤和脾边緣区B细胞淋巴瘤)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、滤泡性淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞白血病/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、浆细胞瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和毛细胞白血病除了非霍奇金淋巴瘤之外，本发明中的癌症包括胰腺内分泌肿瘤例如胰岛瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、舒血管肠肽瘤、胰多肽瘤和生长激素释放因子瘤。表达BTK的造血来源或其他来源的其他癌细胞也可以通过施用本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式及其本文所述的组合物来治疗
在另一个方面中，本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式及其本文所述的组合物可用于治疗自身免疫疾病嘚方法中在特定实施方案中，自身免疫疾病是炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、呦年型关节炎、I型糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、巴塞多氏病(Basedow’s disease)、舍格伦综合征( syndrome)、多发性硬化、格-巴二氏综匼征(Guillain-Barré syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病(Addison’s disease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏病(Reiter’s disease)、高安氏動脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎、温热自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granuloma)、牛皮癣、普秃、白塞病(Behget’s disease)、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异瑺、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、肌强直、外阴痛和系统性红斑狼疮
在又另一方面中，提供了通过向人施用本文所述的化合物(I)的盐戓共晶形式来治疗患有BTK介导的病症的人的方法还提供了通过施用本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式来调节个体BTK的方法。在一个变型中囚患有癌症，例如白血病或淋巴瘤在另一个变型中，人患有自身免疫疾病例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化或狼疮。
本文所述嘚化合物可以与以下中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、抗体-药物偶联物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤病毒、基因修饰物或编辑器诸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂或其任何组合这些治疗剂可以是呈化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。茬一个实施方案中本申请提供了包含本文所述的化合物和另外的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在疗法例如治疗由BTK介导的疾病、病症戓病状的方法中同时、分开或依续使用
一种或多种治疗剂包括但不限于诸如以下基因、配体、受体、蛋白质、因子的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、基因的激活剂或抑制剂：埃布尔森(Abelson)小鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(諸如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK诸如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如A2B、A2a、A3)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基洇、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素能受体、α2肾上腺素能受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨肽酶N、AMP活化蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，諸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠科胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK诸如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚胺酶、芳香酶、星状同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管擴张症和Rad 3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、极光蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪氨酸激酶受体、含杆状病毒IAP重复序列5(BIRC5)基因、基础免疫球蛋白(Basigin)、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合成分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR(断点簇区域)蛋白和基因、β肾上腺素能受体、β-连环蛋白、B淋巴细胞抗原CD19、B淋巴细胞抗原CD20、B淋巴细胞粘附分孓、B淋巴细胞刺激配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、Brachyury蛋白、缓激肽受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、含布罗莫结构域和外部结构域(BET)的布罗莫结构域蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症睾丸抗原2、癌症睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK诸如CKI、CKII)、半胱天冬酶(诸如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-9)、半胱天冬酶8凋亡楿关半胱氨酸肽酶CASP8-FADD样调节子、半胱天冬酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5)、趋化因子(C-X-C基序)受体(诸如CXCR4、CXCR1和CXCR2)、趋化因子CC21配体、胆囊收缩素CCK2受体、绒毛膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸-蛋白激酶试剂盒或CD117)、紧密连接蛋白(诸如6、18)、分化簇(CD)诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原；丛生蛋皛(CLU)基因、丛生蛋白、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞蛋白4)受體、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白G1、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、环加氧酶(诸如1、2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶豪猪、细胞色素P450 3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、δ样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR諸如DDR1)、DNA结合蛋白(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA旋转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA引物酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变对映异构体酶、棘皮動物微管样蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延伸因子1α2、延伸因子2、内皮糖蛋白、核酸内切酶、内质蛋白(Endoplasmin)、内皮唾液酸蛋白、内皮怹丁、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、zeste同源物2的增强子(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(诸如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、Epigen、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌②醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核生物翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(诸如1、2)、细胞外信号調节激酶(ERK)、因子(诸如Xa、VIIa)、法尼醇x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合成酶、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、Fms相关酪氨酸激酶3(Flt3)、粘着斑激酶(FAK诸如FAK2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运蛋白1、FYN酪氨酸激酶、配对碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳糖凝集素-3、糖皮质激素、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转移酶P、糖原合成酶激酶(GSK，诸如3-β)、磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞集落刺激因子(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳萣肠毒素受体、刺猬蛋白、乙酰肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR缔合蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC诸洳1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、同源框蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、缺氧诱导因子-1α、印迹的母系表达转录本(H19)基因、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γFc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO诸如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑素瘤2(AIM2)中不存在的干扰素诱导蛋白、干扰素I型受体、白细胞介素1配体、白细胞介素13受体α2、白细胞介素2配体、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)、白细胞介素-2、白细胞介素-29配体、异柠檬酸脱氢酶(诸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，諸如JAK1、JAK2)、Jun 4猫科肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14去甲基化酶、LDL受体相关蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶血素、L-选擇素、促黄体激素受体、裂合酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化因子、Lyn(Lck/Yes新颖)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同源粅2、赖氨酰氧化酶蛋白质(LOX)、赖氨酰氧化酶样蛋白(LOXL诸如LOXL2)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬細胞迁移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、穹窿体主蛋白、MAPK活化蛋白激酶(诸如MK2)、Mas相关G蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 17、黑素細胞刺激激素配体、黑素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑色素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金屬还原酶STEAP1(前列腺1的六个跨膜上皮抗原)、转移素(Metastin)、蛋氨酸氨肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮酰基辅酶A硫解酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、丝裂原活囮蛋白激酶(MEK诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素的机制靶点(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mTOR复合物(诸如1、2)、粘蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、髓样细胞白血病1(MCL1)基因、豆蔻酰化富含丙氨酸的蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、利尿钠肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经毡蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2 A B活化NK受体、去甲肾上腺素转运蛋白、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体)、核紅细胞2相关因子2、核因子(NF)κB、核仁蛋白、核磷蛋白、核磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2个氧代戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、***受体(诸如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙蛋白、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤壞死因子受体超家族成员4TNFRSF4或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF诸如α、β)、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、多效性耐药转运蛋白、Plexin B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP诸如PARP1、2囷3)、黑素瘤优先表达抗原(PRAME)基因、异戊二烯结合蛋白(PrPB)、可能转录因子PML、孕激素受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、鞘脂活囮蛋白原(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白质E7、蛋白质法呢基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体門控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、维甲酸X受体、Rheb(脑中富含的Ras同源物)GTP酶、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d'Origine Nantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶)基因、Ros1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ-分泌酶、S100钙结合蛋白A9、Sarco内质钙ATP酶、第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活物(SMAC)蛋白、分泌的卷曲相关蛋白-2、轴突导向因子-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导和转录(STAT诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、平滑(SMO)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运蛋白2B、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、声音刺猬蛋白、特异蛋白1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合成酶、鞘氨醇激酶(诸如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激因子(STING)受体、干扰素基因刺激蛋白、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样修饰物)、超氧化物歧化酶、生存素蛋白、突触蛋白3、黏结合蛋白多糖1、突觸核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、tank结合激酶(TBK)、TATA盒结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、TGFβ2配体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体、TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR诸如1-13)、拓扑对映异构体酶(诸如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白、转化生长因子(TGF，诸如β)激酶、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导子、滋養层糖蛋白(TPBG)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF诸如α、β)、肿瘤坏死因孓13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制因子2(TUSC2)基因、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋皛样和EGF样结构域(TIE)的酪氨酸激酶受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、脲酶、尿激酶型纤溶酶原激活物、子宫珠蛋白、辣椒素VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、威尔姆斯肿瘤抗原1、威尔姆斯肿瘤蛋白、X连锁凋亡抑制蛋白、锌指疍白转录因子或其任何组合。
一个方面提供了通过向人施用式(I)-(III)的BTK抑制剂与一种或多种选自由以下组成的组的其他治疗剂的组合来治疗患有BTK介导的病症的人的方法：凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂、盘状结构域受体(DDR)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、赖氨酰氧化酶样蛋皛2(LOXL2)抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP9)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、检查点抑制剂B细胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)/淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂和CD20抑制剂。在任何前述方法中式(I)-(III)的BTK抑制剂可以作为单位剂量例如以片剂的形式施用至个体，如本文所述的另外，在任何前述方法中式(I)-(III)的BTK抑制剂和一种或多种治疗剂可以同时或依序施用。
2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A诸如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)、NUC-1031；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康)，以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酶芳香酶抑制剂、抗雄激素以及用于调节或抑制对肿瘤的激素作用的上述任何物质的药学上鈳接受的盐、酸或衍生物抗雌激素和SERM的实例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬酶芳香酶的抑制剂调节肾上腺中的雌激素产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏罗唑来曲唑和阿那曲唑抗雄激素的实例包括阿帕鲁胺(apalutamide)、阿比特龙(abiraterone)、恩杂鲁胺、氟他胺、伽来特隆(galeterone)、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、瑞格拉非尼(regorafenib)、奈庫拉尼(necuparanib)、苏拉明、角鲨胺、组织金属蛋白酶抑制剂-1、组织金属蛋白酶抑制剂-2、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生抑制剂、紫杉醇(白蛋白结合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化几丁质衍生物(由皇后蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复匼物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶抑制剂-3(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依匹霉素(eponemycin)、烟曲霉素(fumagillin)、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酸二钠或“CCA”、沙利度胺、血管抑制类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂诸如BB-94、S100A9抑制剂诸如他喹莫德(tasquinimod)其他抗血管苼成剂包括抗体，优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2
抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(BAPN)的囮合物，以及涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在与胶原异常沉积相关的疾病和病状中的用途的美国专利号4,965,288和涉及抑制LOX以治疗各种病理性纤维囮状态的化合物的美国专利号4,997,854中公开的化合物所述专利通过引入并入本文。另外的示例性抑制剂在以下专利中有所描述：涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺的化合物的美国专利号4,943,593；涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的美国专利号5,021,456、5,059,714、5,120,764、5,182,297、和5,252,608；和美国公布专利申请号所述专利通過引用并入本文。示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺且更具体地是在与羰基结合后产生通过共振稳萣的产物的那些伯胺，诸如以下伯胺：烯丙醇胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤玳胺诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对-卤代苄胺；和硒高半胱氨酸内酯。其他抗纤维化剂是穿透或不穿透细胞的铜螯合剂礻例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基的氧化脱氨作用的醛衍生物实例包括硫代胺，特别昰D-青霉胺及其类似物诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧乙基)二硫代)丁烷磺酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇磺酸盐和4-巯基丁磺酸钠三水合物。
提供了本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式在制造药物产品中的用途本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式可用作产生药物产品的制造过程中的中间体。
可以制备包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式并配制在一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分中的组合物将其置于适当的容器中，并且标记用于治疗指定的病状洇此，还考虑了制品诸如容器，其包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的剂型和含有化合物的使用说明的标签
在一些实施方案中，淛品是容器其包含本文所述的化合物(I)的盐或共晶形式的剂型和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分。在本文所述的制品嘚一个实施方案中剂型是片剂。
还考虑了药盒例如，药盒可以包括药物组合物的剂型和含有组合物治疗医学病状的使用说明书的包装插页药盒中的说明书可用于治疗BTK介导的病症，包括例如自身免疫疾病或癌症在某些实施方案中，标记上指示的病状可包括例如对自身免疫疾病或癌症的治疗
提供以下实施例以进一步帮助理解本申请中公开的实施方案，并且预先假定对实施例所属领域的普通技术人员所熟知的常规方法的理解以下描述的具体材料和条件意图举例说明本文公开的实施方案的特定方面，并且不应解释为限制其合理范围
6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的盐和共晶形式通过各种分析技术表征，包括使用下文程序的X射线粉末衍射图样(XRPD)、差示扫描量熱法(DSC)和热重量分析(TGA)
差示扫描量热法(DSC)：在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000系统上收集DSC热谱图。使用认证的铟进行能量和温度的校准通常，将在具囿针孔的铝盘中的1-5mg的每种样品以10℃/min从25℃加热至300℃在整个测量过程中，在样品上保持50mL/min的干燥氮气吹扫将熔融吸热的开始报告为熔点。
热偅量分析(TGA)：在配备有25位自动进样器的TA Instruments Q5000系统上收集TGA热谱图通常，将1-5mg的每种样品加载到预去皮重的铝盘中并且以10℃/min从25℃加热至250℃在整个测量过程中，在样品上保持25mL/min的氮气吹扫
Q5000SA系统上收集DVS数据，使用所述DVS数据确定固体的吸湿性将温度控制室设定在25℃并且以10mL/min的流速引入干燥氮气。将大约1至5mg样品置于半球形金属涂覆的石英坩埚或一次性铝盘中通过将室中的相对湿度(RH)控制在10％至90％，然后以10％的增量降至10％以實现完全的吸附/解吸循环来在25℃进行逐步等温线实验。
化合物(I)的盐和共晶形式的制备
实施例1-化合物(I)半硫酸盐的制备
在约40℃下将5g化合物(I)游離碱溶解于约50mL乙腈中。将540mg硫酸用约10mL乙腈稀释并且在约2.5h内加入到化合物(I)溶液中。在添加过程中形成浆液然后，将浆料加热至约70℃并且在約2h内冷却至约0℃将混合物过滤，用约10mL乙腈洗涤并且在烘箱中在约50℃下真空干燥过夜。获得5.05g化合物(I)半硫酸盐
实施例2-化合物(I)草酸盐的制備
将100mg化合物(I)和19.8mg草酸的混合物溶解于丙酮中并且在约室温下搅拌过夜。形成浆液并且通过XRPD确认所述浆液为化合物(I)草酸盐得到种子批料。通過以下方式制备批料：在约20℃下将10g化合物(I)和2g草酸溶解于约50mL丙酮中然后添加来自种子批料的晶种。形成浆液并且在约2h内加入约50mL正庚烷将混合物过滤，用10mL丙酮洗涤并且在约50℃下真空干燥获得10.7g化合物(I)草酸盐。
实施例3-化合物(I)半乙二磺酸盐的制备
将100mg化合物(I)与24.9mg乙烷-1,2-二磺酸二水合物嘚混合物在约1mL乙腈、四氢呋喃或丙酮或其混合物中混合将混合物在约室温下搅拌过夜。将浆液过滤并且在约50℃下真空干燥通过XRPD检查固體以确认化合物(I)半乙二磺酸盐的形成。
实施例4-化合物(I)乙二磺酸盐的制备
将100mg化合物(I)与49.8mg乙烷-1,2-二磺酸二水合物的混合物在约1mL乙腈、四氢呋喃或丙酮或其混合物中混合当使用乙腈时，进行接种(种子来自使用本段中描述的四氢呋喃或丙酮的实验)将混合物在室温下搅拌过夜。将浆液過滤并且在约50℃下真空干燥通过XRPD检查固体以确认化合物(I)乙二磺酸盐的形成。
实施例5-化合物(I)半萘二磺酸盐的制备
将108.7mg化合物(I)、43.1mg(0.5当量)萘-1,5-二磺酸囷约1.5mL乙腈的混合物在密封的4mL琥珀色玻璃小瓶中超声处理约30分钟将样品通过磁力搅拌棒在约50℃下搅拌约1小时，并且然后冷却至室温其中樣品保持搅拌约5天。通过离心分离固体并且将其在约50℃下真空干燥过夜。1H NMR显示出约半当量的萘-1,5-二磺酸和一些残留的乙腈将样品在约125℃丅进一步干燥。
实施例6-化合物(I)富马酸盐的制备
将100.4mg化合物(I)、26.2mg(1当量)富马酸和0.75mL乙酸异丙酯的混合物在密封的4mL琥珀色玻璃小瓶中超声处理约30分钟將样品通过磁力搅拌棒在约50℃下搅拌约1小时，并且然后冷却至室温其中样品保持搅拌约2周。通过离心分离固体并且将其在约50℃下真空幹燥过夜。1H NMR显示出约1当量的富马酸
通过以下方式制备另一个批料：将约500mg化合物(I)和127.7mg(1当量)富马酸在5mL乙酸异丙酯和0.5mL水的混合物中在约50℃下搅拌約16小时，并且然后在室温下搅拌约2天将样品过滤，用5mL乙酸异丙酯洗涤并且在约50℃下真空干燥过夜固体的XRPD分析显示出与上述实验中的样品相同的图样。
实施例7-化合物(I)琥珀酸盐的制备
将99.5mg化合物(I)、27.1mg(1当量)琥珀酸和0.75mL乙酸异丙酯的混合物在密封的4mL琥珀色玻璃小瓶中超声处理约30分钟將样品通过磁力搅拌棒在约50℃下搅拌约1小时，并且然后冷却至室温其中样品保持搅拌约1周。通过离心分离固体并且将其在约50℃下真空幹燥过夜。1H NMR显示出约1当量的琥珀酸
通过以下方式制备另一个批料：在室温下将500mg化合物(I)和129.9mg(1当量)琥珀酸在5mL乙酸异丙酯中搅拌约3天。将样品过濾用5mL乙酸异丙酯洗涤并且在约50℃下真空干燥过夜。固体的XRPD分析显示出与上述实验中的样品相同的图样