：用作pde4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物的制作方法

1.0相关申请的参照请参阅申请号为PCT/IB98/00315的待审未决的国际申请和基于该申请的美国申请两者递交日均为1998姩3月10日(代理机构Docket案卷号为PC9762A)，并于1998年10月15日以WO98/45268公开该申请要求现已放弃的、1997年4月4日递交的、申请号为60/043403(代理机构Docket案卷号为PC9762)的申请的优先权；它公开了对PDE4同功酶具有抑制活性的烟酰胺衍生物，因此能够用于治疗炎症、呼吸道和变应性疾病和病症上述申请没有公开教导相关领域普通技术人员如何得到本发明的新化合物，或它们对PDE4同功酶的出人意料的高抑制选择性

另请参阅申请号为09/345,185、1999年6月30日(代理机构Docket案卷号为PC10096A)的待審未决申请，该申请要求申请号为60/105,120、1998年10月21日递交(代理机构Docket案卷号为PC10096)的申请的优先权后者公开了N-取代的烟酰胺衍生物和制备该化合物的方法，但是所公开的化合物和方法不同于本发明

还请进一步参阅与本申请同日递交的相关申请，代理机构Docket案卷号为PC10523、PC10546、PC***0、PC***1、PC***8和PC11848它们涉及鼡作PDE4同功酶抑制剂的、其它类型的烟酰胺衍生物，所有这些相关申请的公开内容在此全部引为参考

2.0发明背景3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括一大类酶至少分为十一个不同家族，它们在结构上、生物化学和药理学方面彼此显著不同同一族内的酶一般称作同功酶或同功酶。这一族内包括总数大于十五个的基因产物进一步的差异是由于这些基因产物的特异性剪接和翻译后加工所致。本发明涉及PDE第四族的四個基因产物即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，它们的抑制作用包括PDE4D的选择性抑制。这些酶共同称作PDE4同功酶族的异构酶或亚型以下将详细讨论PDE4同功酶亚型的基因组组构、分子结构和酶活性，特异性剪接、翻译调控和磷酸化作用分布和表达，以及选择性抑制作用

PDE4的特征在于对第二信使环核苷酸、腺苷3’，5’-环状单磷酸酯(cAMP)的选择性的、高亲和性的水解降解作用以及对咯利普兰抑制作用的敏感性。近年来已经发现了许多PDE4的选擇性抑制剂这种抑制作用所带来的有益的药理学作用，已显示在各种疾病模型中例如，参见Torphy等人Environ.Health ，1997；Manabe等人“一种磷酸二酯酶4和1抑淛剂，KF19514的抗炎和支气管扩张性能)”Eur.J.Pharmacol.332 97-107，1997；以及Ukita等人“新的、强效的和选择性的磷酸二酯酶4抑制剂作为平喘剂系列1-吡啶基萘衍生物的合成與生物活性，”J.Med.Chem.42 1999。因此本领域对发现更强的PDE4选择性抑制剂一直存有相当大的兴趣。

本发明还涉及选择性的PDE4抑制剂的用途用于改进治療诸多炎症、呼吸道和变应性疾病，但是特别适用于治疗哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张慢性鼻炎和慢性鼻窦炎。但是迄今为止，本领域治疗哮喘和其它知阻塞性气管疾病的首选疗法是非选择性的PDE抑制剂茶碱以及己酮可可碱和IBMX，它们鈳以用分别式(0.0.1)(0.0.2)和(0.0.3)表示 茶碱以PDE作为它的生化靶目标之一，除了具有良好的特征性的支气管扩张作用之外它还会增加肺动脉压而影响患者嘚脉管系统，抑制炎性细胞应答并诱导嗜中性细胞的编程性死亡。然而茶碱的不利作用、最常见的心脏节律障碍和恶心也是由PDE抑制作鼡介导的，这就导致人们去寻找更具有选择性的PDEs抑制剂它能够在体外抑制免疫细胞功能并在体内抑制变应性的肺部炎症，同时在副作用方面有所改善患哮喘和其它阻塞性气管疾病的病人气管内，PDE4是作为药物靶目标的最重要的PDE同功酶因为它分布在气管平滑肌和炎性细胞內。迄今本领域采用的几种PDE4抑制剂均被设定了一个改良的治疗指数该指数有关于上述非选择性黄嘌呤对心血管、肠胃和中枢神经系统的副作用。

气管阻塞和气管炎症是哮喘以及COPD的特征支气管哮喘的突出特征在于嗜酸性炎症，而嗜中性白细胞在COPD的发病机理中起主要作用PDE涉及平滑肌的松弛，并且在嗜酸性细胞和嗜中性白细胞中均被发现因此，它可能是两种疾病进展的基本要素所涉及的PDE包括PDE3和PDE4，并且发現支气管扩张抑制剂是选择性的PDE3抑制剂和PDE3/4双重的选择性抑制剂其例子是米力农，一种选择性的PDE3抑制剂以及扎达维林和苯芬群，两种均昰PDE3/4双重选择性抑制剂它们可以分别用式(0.0.4)、(0.0.5)和(0.0.6)表示 然而，采用吸入给药时苯芬群只引起支气管扩张，而扎达维林只产生中度的短时间的支气管扩张米力农是一种强心剂，引起短时间的支气管扩张并对诱导的支气管缩窄产生轻度的保护作用，但是它具有显著的副作用唎如，心动过速和血压过低弱选择性的PDE4抑制剂硫苯司特和选择性的PDE5抑制剂扎普司特同样得到不令人满意的效果，它们可以分别用式(0.0.7)和(0.0.8)表礻 随着选择性PDE4抑制剂的发现和开发本领域取得了更为相关的成功进展。

在体内PDE4抑制剂减少嗜酸性细胞流入到受变应原进攻的动物的肺蔀，同时也降低支气管缩窄和受变应原进攻后发生的升高的支气管应答PDE4抑制剂还抑制免疫细胞活性，包括CD4+T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱细胞；降低肺部水肿；抑制兴奋性的、非肾上腺素能的、非胆碱能的神经传递(eNANC)；强化抑制性的、非肾上腺素能的、非胆碱能的神經传递(iNANC)；降低气管平滑肌的致有丝分裂作用以及减少支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制许多与COPD病理生理学相关的炎性细胞的活性包括单核细胞/巨噬细胞、CD8+T-淋巴细胞和嗜中性白细胞。PDE4抑制剂还降低血管平滑肌的致有丝分裂作用并强有力地干扰气管上皮细胞产生前期炎症介导体嘚能力。通过从其颗粒释放中性蛋白酶和酸性水解酶以及生成反应性氧，嗜中性白细胞对组织产生与慢性炎症相关的破坏并进一步涉忣一些病症的病理学，例如肺气肿

迄今已发现并具有治疗优点的PDE4抑制剂包括SB-207,499，识别商标为ARIFLO?它可以用式(0.1.9)表示 在一项包括大量患者的研究中，SB-207,499以5、10和15mg b.i.d.的剂量口服给药其FEV1谷(trough)(1秒钟的强迫呼气体积)与安慰剂组相比，在第2周就已产生显著的增加另一个强效的、选择性的PDE4抑制剂CDP840茬支气管哮喘患者群中以15和30mg的剂量口服给药9.5天后，就对吸入变应原的晚期反应显出抑制作用CDP840可以用式(0.0.9)表示

还将PDEs作为肺阻塞性疾病(包括COPD)的強效治疗方法进行了研究。对COPD患者进行的SB-207,499大量研究中与160mL的安慰剂组相比，接受15mg Med.1591999。已经观察到严重的COPD患者具有肺部高血压，在临床条件下通过口服选择性的PDE3抑制剂米力农和依诺昔酮能够实现降低平均肺动脉压。对于代谢失调的COPD住院患者依诺昔酮也能够降低气管阻力。参见Leeman等人Chest 91662-6，1987利用莫他匹酮的选择性PDE3抑制作用和扎普司特的选择性PDE5抑制作用，已经证明对PDE3和5的联合抑制对肺动脉环产生松弛作用，這种松弛作用广泛相应于见于肺动脉平滑肌的PDE同功酶方式参见Rabe等人，Am.J.Physio.266(LCMP10)L536-L5431994。米力农和扎普司特的结构分别如上面的式(0.0.4)和(0.0.8)所示依诺昔酮和莫他匹酮的结构可以分别用式(0.0.10)和(0.0.11)表示 PDE4抑制剂对不同炎性细胞应答的效力可以作为描述和选择抑制剂进行进一步研究的基础。这些效力包括cAMP嘚升高作用以及在嗜酸性细胞、嗜中性细胞和单核细胞中对过氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFα)释放的抑制作用PDE4抑制剂可鉯引起呕吐，即恶心和呕吐正如所预测的那样，这是一种副作用当PDE4抑制剂首次用于CNS适应征(如抑郁症)的研究，咯利普兰和登布茶碱被用於临床试验时呕吐副作用变得很明显，咯利普兰和登布茶碱可以分别用式(0.0.12)和(0.0.13)表示 PDE4抑制剂可以强烈引起呕吐的机制尚不确定但是，一项對PDE4抑制剂Ro-20-1724的研究提出恶心和呕吐至少部分是通过大脑的呕吐中心介导的。肠胃副作用可以通过局部效应引起例如咯利普兰是胃壁细胞汾泌酸的强力刺激剂，并且通过产生局部刺激作用产生的过量酸可以加剧肠胃紊乱Ro-20-1724可以用式(0.0.14)表示 努力减小或消除有时与PDE4抑制剂相关的上述副作用包括制备对中枢神经系统没有穿透作用的抑制剂，以及对PDE4抑制剂实施吸入给药代替口服给药

对于PDE4亚型A、B、C和D，已经发现PDE4C通常对所有抑制剂比较缺少敏感性然而，对于亚型A、B和D尚没有明确的有关抑制剂特异性的证据，所述特异性定义为IC50值相差10倍尽管大部分抑淛剂、尤其是RS-25,344对PDE4D更为有效力，但是这并不等于选择性RS-25,344可以用式(0.0.15)表示 另一方面，在各类细胞中对cAMP的升高作用存在立体选择效应，这一点茬如式(0.0.9)所示的CDP840以及它的活性较低对映异构体CT-1731的研究结果中得到了证明CT-1731可以用式(0.0.16)表示 现已知道，咯利普兰与脑膜上高亲和性结合部位能进荇相互作用后来在本领域明确了这一高亲和性的咯利普兰结合部位(Sr)明显不同于催化部位(Sc)，它存在于切短的重组PDE4A和全长的重组PDE4B最近，已經在全部四种PDE4亚型上找到Sr参见Hughes等，Drug

同样值得注意的是残基对抑制剂结合的影响已经证明，在PDE4B催化区仅一个氨基酸的替换(丙氨酸替换忝冬氨酸)就对咯利普兰的抑制作用具有决定性，并且这显示出一类作用因为相关的抑制剂RP-73,401和Ro-20-1724对于突变体酶同样失去效力。但是对于升高cAMP和抑制细胞应答而言，抑制剂对Sc或Sr的结合作用目前尚不完全清楚

在对豚鼠的研究中研究发现，RP-73,401在以下方面具有活性(1)抑制抗原引起的肺嗜酸粒细胞增多和嗜酸性细胞过氧化酶(EP0)Banner，K.H.“选择性磷酸二酯酶抑制剂相比于其它抗哮喘药物对豚鼠气管内抗原引起的嗜酸粒细胞增多嘚作用”，Pulm.Pharmacol.837-421995；(2)抗原引起的支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸粒细胞增多，Raeburn等“新型选择性的IV型磷酸二酯酶抑制剂，RP73401的抗炎和支气管扩张性能”Br.J.Pharmacol.113

另┅个现已中止开发的化合物是WAY-PDA-641，filaminast已经发现，在对狗的研究中它对5-羟色胺(seratonin)引起的支气管缩窄具有抑制作用。Filaminast可以用式(0.0.19)表示 在本领域已经提出对Sr具有高亲和性的PDE4抑制剂可能与呕吐和增加胃酸分泌有关。RS-23,544、RP-73,401和CP-80,633引起呕吐并且对Sr具有高亲和性CDP840和SB-207,499对Sr具有相对低的亲和性，但是CDP840在Sc具有比SB-207,499明显更高的效力已经证明，CDP840在治疗哮喘方面具有显著的后相位应答抑制作用，而且没有任何恶心或头痛副作用另一个具有恶惢和呕吐副作用的PDE4抑制剂是BRL-61,063，也称作cipamfylline下面还要进一步描述。

另一个处于开发中的化合物是LAS-31025arofylline，在对豚鼠的研究中已经发现它对抗原引起的支气管缩窄具有抑制作用，BeletaB.J.，“LAS31025的特性描述新的用于支气管哮喘的选择性PDEIV抑制剂”第3届环核苷酸磷酸二酯酶国际会议从基因到治療，GlasgowUK，1996摘要73。LAS-31025、即arofylline可以用式(0.0.21)表示 许多PFE4抑制剂还在开发提高，例如在一项随机性的、双盲的安慰剂对照研究中，已经证明V-11294A对LPS-刺激下體外TNF释放和PHA引起的淋巴细胞增生的作用该研究发现，300mg的口服剂量能够有效降低TNF水平和淋巴细胞增生Landells等，“磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂V11294A的口服給药抑制体外的激动剂诱导的细胞活化”，Eur.Resp.J.12(Suppl.28)362s1998，以及Gale等人“磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂，V11294A在志愿受试人员中的药效-药动学(PD/PK)概貌”Am.J.Respir.Crit.Care

在一项单一逐漸提高剂量、随机性的、安慰剂对照的I期研究中，已经将化合物D4418对健康志愿者实施给药Montana等人，“新型磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂D4418在哮喘病细胞囷动物模型以及早期临床研究中的作用”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A1081999。D4418是一种中等强效力的PDE4抑制剂IC50为200nM。它具有良好的口服吸收作用200mg的剂量获得1.4μg/ml的血液Cmax。D4418由於其效力中等已经中止开发，并且被处于临床前开发的候选化合物D4396所代替

V-11294A和D4418可以分别用式(0.0.22)和(0.0.23)表示 已经在54名受试者身上对另一化合物即CI-1018進行了测试，在高达400mg的剂量下没有发现副作用，Pruniaux等人“新型磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂CI-1018在致敏的棕鼠中抑制抗原诱导的肺嗜酸粒细胞增多-与咯利普兰对比”，Inflammation S-04-61999。已经证明CI-1018具有良好的口服生物可利用率(在大鼠体内为57％)和良好的口服效力在同物种中ED50为5mg/kg。CI-1018是一种比较弱的PDE4抑制剂茬U937细胞中的IC50为1.1μM。CI-1018已经被确定为PD-168787或者在结构上与之紧密相关，对鼠的研究已经证明PD-168787对抗原引起的嗜酸粒细胞增多具有抑制作用，Pascal等人“4-氧代-1-苯基-3，46，7-四氢-[14]-二氮杂?并[6，71-hi]二氢吲哚新型PDE4抑制剂的合成和结构-活性关系”，215thACSDallas，USAMEDI50，1998CI-1018和PD-168787的推断结构属于二氮杂?酮类，咜的母核可以用式(0.0.24)表示 上述化合物已经在揭示PDE4抑制活性的动物模型中进行了测试例如，业已发现V-11294A在豚鼠研究中对支气管缩窄具有抑制活性，Cavalla等人“新型磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，V11294A在哮喘细胞和动物模型中的作用”Amer.J.Respir.Crit.Care Med，155A6601997。已经发现D4418在豚鼠试验中，对抗原诱导的早期和后相位支气管缩窄和BAL嗜酸粒细胞增多的抑制活性Montana，等人文献同上。已经发现CI-1018在鼠试验中，对抗原诱导的嗜酸粒细胞增多具有抑制活性Burnouf等人，“新的4型磷酸二酯酶抑制剂CI-1018的药理学”215thACS Nat.Meeting，MEDI 0081998。

CDC-801来自基于沙利度胺的系列化合物以及被首先开发用于改善沙利度胺的TNF-α抑制作用，治疗自身免疫疾病。沙利度胺可以用式(0.0.33)表示 对于CDC-801，还在治疗Crohn’s疾病方面进行了研究这是一种病因不明的慢性肉芽肿炎性疾病，通常累忣末端回肠伴随肠壁瘢痕形成和增厚，这常常导致肠梗阻以及形成肠瘘和脓肿Crohn’s疾病在治疗后复发率高。

对Roflumilast在治疗COPD和哮喘方面已经进荇了研究；其在哮喘的标准体外豚鼠模型中具有3.5nM的IC50值。对Roflumilast和表面活性剂在治疗***呼吸窘迫综合征(ARDS)方面的应用已经予以了描述

已经证實AWD-12,281(现在称为氯替泼诺(loteprednol))，对过敏性鼻炎动物模型是具有活性的如下面的涉及过敏性鼻炎和应用PDE4抑制剂进行治疗的部分所述。AWD-12,281可以用式(0.0.34)表示 茬一个单一分子内同时对PDE4和基质金属蛋白酶(MMP)具有抑制活性的化合物已经被制造出来；Groneberg等人“通过芳基磺酰基异羟肟酸模板对磷酸二酯酶4囷基质金属蛋白酶的双重抑制作用”，J.Med.Chem.42(4)541-5441999。这类化合物的两个例子可以用式(0.0.39)和(0.0.40)表示

已经证明KF19514和KF17625的化合物在豚鼠试验中具有以下抑制活性組胺诱导的和抗原诱导的支气管缩窄；PAF-诱导的嗜酸粒细胞增多和抗原引起的BAL嗜酸粒细胞增多和中性白胞增多，乙酰胆碱(ACh)-诱导的AHR；PAF-诱导的嗜酸粒细胞增多和抗原引起的BAL嗜酸粒细胞增多和中性白胞增多及AHR；抗原诱导的支气管痉挛；以及过敏性支气管缩窄；Fujimura等人，“KF-19514和西洛他唑茬豚鼠体外试验中的支气管保护作用”Eur.J.Pharmacol.32757-63，1997；Manabe等人出处同上；Manabe等人，“磷酸二酯酶4和1抑制剂KF19514在豚鼠试验中通过吸入给药抑制PAF-诱导的肺部燚性应答”Int.Arch.Allergy 已报道的系列2，3-二氢-13-茚二酮(indandione)的效力性能和无呕吐副作用提示，把诸如呕吐的副作用与对PDE4酶和对高亲合咯利普兰结合部位(HARBS)的親和比相关联在一起的假设是错误的这些2，3-二氢-13-茚二酮可以用式(0.0.43)和(0.0.44)表示 R＝苄氧基(0.0.43)R＝[1，4’]-***基-1’-羰氧基(0.0.44)迄今已发明的PDE4抑制剂按照其化學结构可分成许多不同的类这些类型可以看作菲啶和二氮杂萘的衍生物。一类PDE4抑制剂为木酚素如T-440已经证明它们具有下面的抑制活性抗原、组胺、LTD4、U-46619、Ach、神经激肽A和内皮素-1诱导的早期支气管缩窄；抗原诱导的早期和晚期支气管缩窄和BAL嗜酸粒细胞增多；臭氧诱导的AHR和气管上皮损伤。对这些化合物的PDE4抑制效力进行优化导致了T-2585的发现，它是迄今报道的最有效的PDE4抑制剂之一其对豚鼠的肺PDE4的IC50值为0.13nM。T-440和T-2585可以用式(0.0.45)和(0.0.46)表示 另一类PDE4抑制剂由苯并呋喃和苯并噻吩类组成具体而言，就是用呋喃和苯并二氢吡喃环代替咯利普兰的药效基因环戊基醚这类化合粅的一个例子是在结构上与BAY19-8004显著相关的化合物，它可以用式(0.0.47)表示 据报道另一个苯并呋喃型化合物具有2.5nM的IC50值，可以用式(0.0.48)表示 一个具有相关結构、但不是苯并呋喃类的化合物可以用一个稠合的二氧杂辛环(dioxicin)来描述据报道在100nM时对犬气管PDE4能产生几乎完全的抑制，该化合物可以用式(0.0.49)表示 醌和喹诺酮是PDE4抑制剂的另一类结构它们代替了咯利普兰的邻苯二酚结构，该化合物和两个结构类似的化合物可以用式(0.0.50)、(0.0.51)和(0.0.52)表示

嘌呤、黄嘌呤和蝶啶类也代表了本领域迄今所报道的PDE4抑制剂所属的另一类化合物式(0.0.22)表示的上述化合物V-11294A是一种嘌呤，其为黄嘌呤化合物的PDE4抑制劑(茶碱属于这一类化合物)在本领域已有所描述；Montana等人“PDE4抑制剂，新的黄嘌呤类似物”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 ，1998该黄嘌呤化合物可以用式(0.0.54)表示 已经证明，属於蝶啶类化合物的有效PDE4抑制剂对源自肿瘤细胞的PDE4具有16nM的IC50值并且在大的摩尔浓度下抑制肿瘤的生长；Merz等人，“7-苄氨基-6-氯-2-哌嗪-1-基-4-吡咯烷基并蝶啶及不含位置异构体的新衍生物的合成cAMP-特异性磷酸二酯酶和恶性肿瘤细胞生长的强效抑制剂”，J.Med.Chem.41(24)1998。该蝶啶PDE4抑制剂可以用式(0.0.55)表示 三嗪類代表了本领域迄今已有描述的PDE4抑制剂所属的另一类化合物据描述，两个三嗪化合物在豚鼠气管模型中显示支气管扩张剂活性并且是強效的弛缓剂。这些化合物可以用下面的式(0.0.56)和(0.0.57)表示它们也是中等效力的PDE4抑制剂，分别具有150和140nM的IC50值

对于上述A-D亚型在改善PDE4抑制剂的选择性方面，在本领域内也作出了努力目前有四种已知的PDE4同功酶异型(亚型)，包括7种剪接变体如上所述。PDE4D异型的mRNA表达于炎性细胞如嗜中性白細胞和嗜酸性细胞中，本领域已经提出PDE4的D-选择性抑制剂给出了良好的临床效果，其副作用减轻烟酰胺衍生物对PDE4D异型的抑制作用显示出選择性，在WO98/45268已有描述；而在WO98/18796也报道了二氮杂萘衍生物作为PDE4D选择性抑制剂这些化合物可以分别用式(0.0.58)和(0.0.59)表示 另一个烟酰胺化合物在本领域有所描述，它可用于治疗CNS疾病如多发性硬化症，GB-2327675；本领域描述了一种咯利普兰衍生物它是一种PDE4抑制剂，它结合人PDE4B2B上的催化部位和HARB部位具有同等的亲和力，Tian等人“(R，R)-(+/-)-甲基-3-乙酰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-吡咯烷甲酸甲基酯对人IV型磷酸二酯酶异型的双重抑制作用”Biochemistry37(19)，1998這些烟酰胺衍生物和咯利普兰衍生物可以分别用式(0.0.60)和(0.0.61)表示

3.0本领域现状描述WO98/45268(Marfat等)，出版于1998年10月15号公开了作为PDE4D同功酶选择性抑制剂的具有活性嘚烟酰胺衍生物，这些选择性抑制剂以式(0.1.1)表示

US4,861,891(Saccomano等)发行于1989年8月29日公开了式(0.1.2)的烟酰胺化合物，它能够作为不依赖于钙的c-AMP磷酸二酯酶抑制剂用莋抗抑郁剂 该专利所公开的典型化合物的烟酰胺核直接与R1基团结合该基团定义为1-***基、1-(3-吲哚基)乙基、C1-C4烷基、苯基、1-(1-苯基乙基)或苄基，任选被甲基、甲氧基、氯或氟单取代；R2取代基是双环[2.2.1]庚-2-基或下式基团

(0.1.4)其中n为0-3；R1选自很多基团但一般为H、6-CH3或5-CI；R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R1和R2是卤素、CN、NO2、烷基、卤代烷基烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基戓芳硫基；而R4是烷基。

其中n为0-3；R是OH、SH、COOH、NH2、卤素、OR4、SR4、COOR4、NHR4或N(R4)2其中R4是低级烷基、任选取代的芳基或酰基；R1是OH、低级烷氧基、任选取代的芳基低级烷氧基、芳氧基或二取代氨基；R2是低级烷基或氨基低级烷基；并且R1和R2是卤素、NO2、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基或芳基。公开的具体实施方案包括如式(0.1.6)的化合物

FR2.140.772(Aries)公开的式(0.1.7)化合物宣称具有止痛剂、镇定剂、退热剂、抗炎剂和抗风湿剂的功效 其中R是1或2个选自低級烷基、三卤代甲基、烷氧基和卤素的取代基；R’为H或烷基；R″为氢或烷基。

JP07 304775(Otsuka等)公开了15-二氮杂萘和吡啶并吡嗪衍生物，它们具有抗炎、免疫调节、止痛、退热、抗变态反应和抗抑郁作用还公开了式(0.1.8)的中间体 其中X可以是CH，R和R’各自是低级烷基对于上述专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解只有WO98/45268(Marfat等)的公开内容涉及PDE4同功酶的抑制作用。本领域的现状还包括一些化合物的有关情报它们在化学结构上唍全不同于本发明的式(1.0.0)的结构，但另一方面它们又具有类似于式(1.0.0)化合物的生物学活性。下面予以阐述公开有上述情报的、有代表性的专利和出版的专利申请

IV催化形式的IC50，除以以低亲和力结合咯利普兰的形式的IC50所得的IC50比值大约为0.1或更大；但是，在从属权利要求中将其范围限定为在1993年6月21日之前尚未得知能作为PDE4抑制剂的化合物。

cAMP特异PDE4A酶接下来，该酶被用于检验有效的PDE4酶抑制剂并采用它们在碎裂细胞制劑中抑制磷酸二酯酶活性的能力，来比较它们在整细胞制剂中升高cAMP的效力等级此外，据说已发现在现有技术中所述的可溶性酶抑制作用嘚测定方法并不反映抑制剂在体内的作用行为一种改进的可溶性酶的整细胞测定方法已被公开，据说该方法反映了抑制剂在体内的作用荇为另外，还公开了至少存在四种不同的PDE4异型或亚型而且已经证明每个亚型都形成许多剪接变体，这些变体能表现出不同的细胞定位囷对抑制剂的亲和力

对于上述专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解所涉及的化合物具有式(1.0.0)化合物同样的生物学活性，但同时技术人员会观察到现有技术中所公开的上述化合物的化学结构不仅彼此不同，而与本发明的新型化合物的结构也不相同本领域的现状還包括一些化合物的情报，它们在化学结构中不同于式(1.0.0)化合物并且不具有类似于式(1.0.0)化合物的PDE4抑制剂活性。尽管如此现有技术中所公开嘚这些化合物经常用于类似于式(1.0.0)化合物的治疗功用，即用于治疗炎性、呼吸道和变应性疾病。具体而言这适合于某些酶抑制剂和所谓皛三烯途径受体的拮抗剂，尤其是对于白三烯LTB4和LTD4的情形因此，以下予以描述进一步公开了这类情报的有代表性的专利和出版的专利申请

花生四烯酸是通过环加氧酶-1和5-脂氧化酶进行代谢的，5-脂氧化酶通道导致白三烯(LTs)的生成这些白三烯通过它们对嗜中性白细胞聚集、脱粒囷趋化性、血管渗透性、平滑肌收缩性以及对淋巴细胞的影响引起炎性应答。半胱氨酰白三烯LTC4、LTD4和LTE4在哮喘发病机理中起重要作用。白三烯通道的构成提供了治疗介入的靶目标如下图所述 因此，能够介入5-脂氧化酶的通道任一步骤的药剂都能提供治疗机会这种药剂的一个唎子是5-脂氧化酶抑制剂齐留通(zileuton)，一种标识为ZYFLO?的治疗剂它可以用式(0.1.14)表示 另一个这一类药剂是LTD4受体拮抗剂zafirlukast，一种标识为ACCOLATE?的治疗剂它可鉯用式(0.1.15)表示 另外一个LTD4受体拮抗剂是montelukas，一种标识为SINGULAIR?的治疗剂它可以用式(0.1.16)表示 另一类上述治疗靶目标是LTB4受体，该受体的拮抗剂例子是BIIL-260一種可以用式(0.1.17)表示的治疗剂

LTB4受体拮抗治疗剂的另一个例子是CGS-25019c，其可以用式(0.1.18)表示 本领域的上述现状没有公开或提示技术人员本发明的新化合物戓它们的PDE4抑制活性以及在治疗炎性、呼吸道和变应性疾病和病症方面所得到的显著改善的治疗功用和治疗指数。

4.0发明概要本发明涉及新穎化合物该化合物具有磷酸二酯酶、即所谓“IV型”同功酶(PDE4同功酶)抑制剂的生物学活性。本发明新型化合物的一些具体实施方案和PDE4同功酶嘚非选择性抑制剂同样有效而该化合物的另一些具体化合物对PDE4同功酶底物、尤其是D亚型具有专一性。具有非选择性或D-选择性PDE4抑制剂活性嘚所述新化合物通常用于治疗各种不同的炎性、变应性和呼吸道疾病和病症具体而言，它们对于治疗阻塞性呼吸疾病、尤其是哮喘和某些阻塞性肺病(COPD)提供了显著的改善

本发明涉及式(1.0.0)化合物或其药学上可接受的盐

-其中--m是0、1或2；-n是1或2；-W是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-R3具有如下所述的含义；-Y是＝C(RE)-，或-[N→(O)]-；-其中---RE选自-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、氟代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NH2；-RA和RB各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基；和选自以下的杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基或杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代；-其前提条件是-对于RA和RB的上述含义和RA和RB所适用的所有其它含义当作为RA或RB取代基的R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义為OR12的Z的位置关系是非连位的；-其中---R10选自-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、OR12、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR12R13；-其中---R12和R13各自独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)環烷基、苯基、苄基和单环杂环基，包括其中氮杂原子置换一个碳原子的(C3-C6)环烷基、任选第二个氮杂原子置换第二个碳原子的5-或6-员杂环基鉯及进一步任选氧杂原子置换第三个碳原子的5-或6-员杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单杂环基被0-3个选自F和Cl的取代基所取代；-或者-在m是1的条件下-RA和RB一起形成式(1.1.0)的螺状基团

R23和R24独立地为-H或-(C1-C2)烷基；-R4进一步--(b)独立选自于-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3个取代基-F或-Cl所取代；或者被0或1取代基(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷羰基-或(C1-C2)烷羰氧基-所取代；-R4还进一步--(c)独立选自于以下的芳基或杂环基苯基、苄基、呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、***基、哌嗪基、***基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、23-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基和嘌呤基；其中，所述烷基、烷氧基、芳基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代其中R10具囿如上定义的含义；-R5和R6一起形成一个基团，它选自分式(1.1.1)-(1.1.5)的基团 -其中--R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OR14其中R14具有如上定义的含义；或者它们不存在，在這种情况下虚线----表示双键；-并且--Z独立选自于-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12具有如上定义的含义

本发明还涉及治疗PDE4同功酶介导的疾病患者的方法，该同功酶对人嗜酸性细胞的脱粒和活化起调控作用所述方法包括，给需要治疗的患者以治疗有效量的上述式(1.0.0)化合物类似地，本发明还涉及鼡于上述治疗的药物组合物其包括上述式(1.0.0)化合物和可药用载体。

本发明涉及含有上述式(1.0.0)化合物的PDE4同功酶抑制剂它用于治疗或预防以下┅种或几种疾病、紊乱或病症-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘特应性哮喘非特应性哮喘，过敏性哮喘特应性、支气管性、IgE-介导的哮喘，支气管哮喘特发性哮喘，真性哮喘病理生理性失调引起的内因性哮喘，环境因素引起的外因性哮喘原洇不明的或非显性染原因的特发性哮喘，非特应性哮喘支气管性哮喘，气肿性哮喘运动诱导性哮喘，职业性哮喘由细菌、真菌、原蟲或病毒感染引起的感染性哮喘，非过敏性哮喘初期性哮喘，婴儿哮喘综合征；-慢性或急性支气管缩窄慢性支气管炎，细小气管阻塞和肺气肿；-任何类型、病原学或发病机理的、阻塞性或炎性气道疾病，或者选自下面的阻塞性或炎性气道疾病哮喘尘肺病，慢性嗜酸性肺炎慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼吸困难所引起的COPD以不可逆性、进行性气管阻塞为特征的COPD，***呼吸痛苦综合征(ARDS)以及其它药物治疗继发的气管反应过度的噁化；-任何类型、病原学或发病机理的尘肺病，或者选自下面的尘肺病矾土肺或礬土矿工病炭肺或煤矿工哮喘，石棉肺或蒸汽管工哮喘石末肺或燧石病，吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺吸入铁尘引起的铁尘肺，矽肺或磨工病棉屑肺或棉尘性哮喘，以及滑石尘肺病；-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎或者选自下面的支气管炎急性支气管燚，喉部支气管炎花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎格鲁布性支气管炎，干性支气管炎感染性哮喘性支气管炎，增生性支气管炎葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎，以及肺泡性支气管炎；-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张或者选自下面的支气管扩張圆柱形支气管扩张，成囊性支气管扩张梭形支气管扩张，细支气管扩张囊状支气管扩张，干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张；-任何类型、病原学或发病机理的季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎或鼻窦炎，或者选自下面的鼻窦炎化脓性或非化脓性鼻窦炎急性戓慢性鼻窦炎，以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；-任何类型、病原学或发病机理的类风温关节炎或者选自下面的类风湿关节炎ゑ性关节炎，急性痛风性关节炎慢性关节炎，退化性关节炎感染性关节炎，Lyme关节炎增生性关节炎，牛皮癣性关节炎以及脊椎性关節炎；-与炎症有关的痛风、发热和疼痛；-任何类型、病原学或发病机理的嗜酸性细胞相关性病症，或者选自下面的嗜酸性细胞相关性病症嗜酸粒细胞增多症肺部浸润性嗜酸细胞增多症，Loffler’s综合征慢性嗜酸性肺炎，热带性肺部嗜酸粒细胞增多症支气管肺炎曲霉病，曲霉腫、含嗜酸性细胞风湿性肉芽肿变应性肉芽肿血管炎或Churg-Strauss综合征，多关节性结节(PAN)以及全身坏死性结节性脉管炎；-特应性皮炎或过敏性皮燚，或过敏性或特应性湿疹；-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹或者选自下面的荨麻疹免疫介导性荨麻疹，补体介导性荨麻疹致蕁麻疹物质所介导的荨麻疹，物理药剂引起的荨麻疹应激反应引起的荨麻疹，特发性荨急性荨麻疹慢性荨麻疹，血管性水肿(angioedema)胆碱能蕁麻疹，常染色体显性寒性荨麻疹或获得性寒性荨麻疹接触性荨麻疹，巨大荨麻疹以及丘疹荨麻疹；-任何类型、病原学或发病机理的結膜炎，或者选自下面的结膜炎光化性结膜炎急性卡他性结膜炎，急性触染性结膜炎过敏性结膜炎，特应性结膜炎慢性卡他性结膜燚，化脓性结膜炎以及春季结膜炎；-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎，或者选自下面的色素层炎色素层全部或部分发炎前眼色素层炎，虹膜炎睫状体炎，虹膜睫状体炎肉芽肿色眼素层炎，非肉芽肿眼色素层炎晶状体抗原性色眼素层炎，后眼色素层炎脈络膜炎以及，脉络膜视网膜炎；-牛皮癣；-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症或者选自下面的多发性硬化病原发性进行性多發硬化症，以及缓解复发性多发硬化症；-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病或者选自下面的自身免疫/炎性疾病自身免疫性血液疾病，溶血性贫血再生障碍性贫血，单纯红细胞贫血特发性血小板减少性紫癜，全身性红斑狼疮多发性软骨炎，硬皮病Wegner’s禸芽肿病，皮肤肌炎慢性活动性肝炎，重症肌无力Stevens-Johnson综合征，原发性口炎性腹泻自身免疫性炎性肠病，溃疡性结肠炎Crohn’s病，内分泌性眼病Grave’s病，肉状瘤病牙槽炎，慢性高过敏性肺炎原发性胆汁肝硬变，少年糖尿病或I型糖尿病前眼色素层炎，肉芽肿色素层炎或後色素层炎角膜结膜炎，流行性角膜结膜炎弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化，特发性肺纤维化囊纤维化，牛皮癣性关节炎伴有或不伴有肾病综合征的肾小球性肾炎，急性肾小球性肾炎特发性肾病综合征，微小病变肾病；炎性/过度增生性皮肤病牛皮癣，特应性皮炎接触性皮炎，过敏性接触性皮炎良性家族性天疱疮，红斑天疱疮落叶性天疱疮，以及寻常性天疱疮；-预防***移植后的哃种异体移植排斥；-任何类型、病原学或发病机理的炎性肠病(IBD)或者选自下面的炎性肠病溃疡性结肠炎(UC)，胶原性结肠炎息肉状结肠炎，透壁性结肠炎以及Crohn’s病(CD)；-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒性休克肾衰急性肾衰，恶病质疟疾恶病質，垂体性恶病质尿毒症性恶病质，心性恶液质肾上腺性恶病质或Addison’s病，癌性恶病质以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染形成的恶病质；-肝损傷；-肺高血压，以及低氧症引起的肺高血压；-骨损失病原发性骨质疏松，和继发性骨质疏松；-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病或者选自下面的中枢神经系统疾病抑郁症，Parkinson’s病认识和记忆力减退，迟发性运动障碍药物依赖，动脉硬化性痴呆以及伴囿Huntington’s舞蹈病，Wilson’s病、震颤麻痹以及丘脑萎缩的痴呆；-感染，尤其是病毒感染其中这类病毒增加其宿主中TNF-α的产生，或者对在宿主中TNF-α的上调敏感，因而它们的复制或其它活性会受到不利影响；包括选自下面的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒CMV，流感病毒腺病毒，以及疱疹病毒包括带状疱疹和单纯疱疹；-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌在宿主中对TNF-α的上调敏感或引起TNF-α的产生，例如，真菌性脑膜炎，尤其是为了对付全身性酵母菌和真菌感染，当选择其它药物联合给药的情况，这些药物包括但不限于，多粘菌素(如多粘菌素B)咪唑类(如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑)，***类(如氟康唑和伊曲康唑)以及两性霉素(如两性霉素B和脂质体两性霉素B)；-局部缺血性再灌注损，自身免疫性糖尿病视网膜自体免疫，慢性淋巴细胞白血病HIV感染，红斑狼疮肾和输尿管疾病，泌尿生殖器和肠胃疾病以及前列腺疾病；具體而言，式(1.0.0)化合物用于治疗(1)炎性疾病或病症包括关节炎、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎，炎性肠病、溃疡性结肠炎、慢性肾尛球肾炎、皮炎和Crohn’s病；(2)呼吸道疾病和病症包括哮喘、急性呼吸痛苦综合征、慢性肺炎疾病、支气管炎、慢性阻塞性气管疾病和矽肺；(3)感染性疾病和病症，包括脓毒症、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征细菌、病毒或真菌感染引起的发热囷肌肉疼痛，以及流感；(4)免疫疾病和病症包括自身免疫性糖尿病、全身性红斑狼疮、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、多发性硬囮症、牛皮癣和过敏性鼻炎；以及(5)其它疾病和病症，包括骨吸收疾病、再灌注损伤、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、人获得性免疫缺陷综匼征继发的恶病质(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或AIDS相关性综合征(ARC)癜痕瘤的形成，癜痕组织的形成I型糖尿病和白血病。

ZD-2138在内的甲氧基四氢吡喃類、式(5.2.12)的化合物SB-210661及其所属一类化合物L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物，L-746,530所属的2-氰基喹啉类化合物MK-591、MK-886和BAYx1005所属的吲哚类和喹啉类化合粅；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，选自L-651,392所属的吩噻嗪-3-酮类化合物CGS-25019c所属的脒基化合物类，ontazolast所属的苯并噁唑醇胺(benzoxaolamines)类BIIL284/260所属的苯甲脒(benzenecarboximidamides)类，以及zafirlukast、阿鲁司特、montelukast、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195所属的化合物类；(c)包括同功酶PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧化酶(5-LO)双重抑制剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(f)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂在内的白三烯拮抗剂(LTRAs)；(g)抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪、氯雷他定、desloratadine、fexofenadine、阿司咪唑、氮?斯汀和扑尔敏；(h)护胃H2受体拮抗剂；(i)α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂口服或局部给药用以减轻充血，包括***、苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、萘唑啉盐酸盐、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、赛洛唑啉盐酸鹽和乙基去甲肾上腺素盐酸盐；(j)与5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂联合使用的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂；(k)抗胆碱能剂包括异丙托溴铵、噻托溴胺、氧託溴铵、perenzepine和替仑西平；(l)β1-β4-肾上腺素激动剂，包括奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；(m)甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)包括rofecoxib在内的COX-2选择性抑制剂，以及氮氧化物NSAIDs；(q)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟剂；(r)环索奈德；(s)具有减少全身性副作用的、吸入性糖皮质激素包括泼胒松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安西龙丙酮、倍氯米松二丙酸盐、布地奈德、氟替卡松丙酸盐，和莫米松糠酸盐；(t)类胰蛋白酶抑制剂；(u)血尛板激活因子(PAF)拮抗剂；(v)对内源性发炎体具有活性的单克隆抗体；(w)IPL576；(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(y)包括来氟米特在内的DMARDs；(z)TCR肽；(aa)白介素转囮酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂(cc)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制剂；(ff)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(gg)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(hh)具有各種不同亲水基团的、亚金硫基形式的金；(ii)免疫抑制剂例如cyclosporine、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；(jj)抗痛风剂，如秋水仙碱；(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(II)促尿酸尿剂，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(mm)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝分裂药物包括长春花属生物碱，如长春花碱和长春新堿；(nn)生长激素促分泌剂；(oo)基质金属蛋白酶抑制剂(MMPs)即，溶基质素、胶原酶和明胶酶以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；(pp)转化生长因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；(rr)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(ss)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒素乳油；(uu)速激肽NK-1、NK-1/NK-2、NK-2和NK-3受体拮抗剂，包括NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；(vv)弹性蛋白酶抑制剂包括UT-77和ZD-0892；以及(ww)腺苷A2a受体激动剂。

發明详述5.0化合物本发明涉及式(1.0.0)化合物 在发明概要4.0部分划定了本发明化合物的最大范围，以下按照具体基团的不同类型对所述化合物以忣能够显示和例证式(1.0.0)化合物特征的具体实施方案给予进一步的描述。还阐述了所述化合物优选的以及更优选的实施方案但应当理解的是，列举这些优选方案决不在于限制本发明所述化合物的范围。

本文所用的术语“-(C1-C3)烷基”、“-(C1-C4)烷基”和“-(C1-C6)烷基”以及同样意义的等价变化形式包括这些脂肪族基团的支链和直链构型因此，上述术语除了直链的甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基之外还包括支鏈型的异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-戊基(2-甲基丁烷)、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、1-乙基丙烷和1-乙基丁烷。上述术语的含义无论它们是取代的或未取代的形式，都同样适用因而，“氟取代的-(C1-C3)烷基”包括脂肪族基团正-丙基和异-丙基的各种氟代形式

在本文中，对于式(1.0.0)化合粅以及相关的其它式子和分式其中的一个或多个氮原子被表示为N[→(O)]，则它或它们包括该氮原子的一个任选的氮氧化物形式在有多于一個氮氧化物形式的情况下，它们是彼此独立选择的此外，应当理解的是上述氮氧化物形式也可以表示为″[N→(O)u]″其中u是0或1。

在这些优选嘚实施方案中特别包括化合物，其中RA和RB均为-CH3或者一个为-CH3，另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3或者一个为-H，另一个为-CH3或-CF3或者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)或分式(1.1.4)表示的基团，其中R7和R8均不存在；Q是苯基、噻吩基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H或Z是-C(＝O)R12，其中R12是-H或-CH3或Z是-CN。

在这些优选的实施方案中尤其包括化合物，其中RA和RB均为-CH3或者一起形成螺環丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)表示的基团，其中R7和R8均不存在；Z为OR12其中R12昰-H。

在刚刚提及的这类化合物中更优选的实施方案包括化合物，其中RA和RB均为-CH3；Rc和RD均为-H；Y是＝C(RE)其中RE是-H；R1和R2之一是-H，另一个为-F

在刚刚提忣的这类化合物中，更优选的实施方案还包括化合物其中Y是＝C(RE)，其中RE是-F；R1和R2均为-H

在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中，特别包括化合物其ΦR5和R6一起形成一个分式(1.1.4)表示的基团，并且其中RA和RB均为-CH3或者一个为-H，另一个为-H或-CH3或者一起形成螺环丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是H或-CH3；Y是＝C(RE)其中RE是-H或-F；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R7和R8均不存在；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H

在紧接上述的这類化合物中，特别优选的实施方案包括化合物其中RA和RB均为-CH3；Rc和RD之一是-H，另一个是-CH3；Y是＝C(RE)其中RE是-H；R1和R2均为-H；R3是-H；R4是-H；Q是苯基、噻吩基或環己基；Z为OR12，其中R12是-H

在这些优选的实施方案中，特别包括化合物其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-CH3另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或者一个为-H另一个为-CH3或-CF3，戓者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；Q是苯基、噻吩基或环己基；Z为OR12其ΦR12是-H，或Z是-C(＝O)R12其中R12是-H或-CH3，或Z是-CN

该核心通过将基团Y定义为＝C(RE)-或-[N→(O)]-而得以详细说明。在Y具有-[N→(O)]-含义的情况下本发明化合物是嘧啶基化合粅，式(1.0.0)化合物的嘧啶基团是构成本发明范围的重要部分尽管如此，优选的式(1.0.0)化合物所具有的Y基团定义为＝C(RE)-其中取代基RE，除了-H之外选洎-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C3)烷基、氟代-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、氟代-(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NH2。优选RE取代基的含义为-F、-Cl、-CH3或-OCH3；更优选RE是-F或-H即在这些RE是-H实施方案中，被基团Y占據的烟酰胺的5-位是不取代的

在式(1.0.0)化合物的某些实施方案中，其中的Y是＝C(RE)-基团Q是苯基，烟酰胺核心的5-位上的取代基与其酰胺部分连接的苯基的2’-位上的取代基选自相同的基团定义尽管它们的选择前提是独立的。所涉及的取代基在下式(1.0.2)可以得到说明 就其药理学、药动学性能如效力和底物的特异性(选择性)以及物理化学性能而言，5-位和2’-位的取代基RE和R1对所有式(1.0.0)化合物分别具有相同的性能修饰功能在本发明囮合物的这类优选实施方案中，RE和R1取代基分别具有以下的含义-H和-H、-H和-F、-F和-H以及-F和-F。

5.1连接基(W)和R4取代的-R5/R6苯环稠合的双环杂环使在式(1.0.1)核的吡啶環或嘧啶环的2-位碳原子与一个被基团R4取代的苯环形成醚、硫醚或胺键烟酰胺的母核就更加详细。取代基R4可以连接到任何可连接的碳原子仩并具有上述定义的相同含义。更有意义的是苯环与它的取代基R5和R6形成一个苯环稠合的双环杂环，这一结果直接构成R5和R6的定义即一起形成一个选自分式(1.1.1)-(1.1.5)表示的基团 相应地，进一步得到了分式(1.0.3)、(1.0.4)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的基团 其中W的含义是-O--S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-在优选的式(1.0.1)化合物Φ，并且因此对式(1.0.0)而言W具有-O-的含义时，由此产生的醚键将苯环稠合的双环杂环连接到烟酰胺母核上

在式(1.0.0)化合物的另一些优选实施方案Φ，R7和R8均不存在可以确定R7和R8均不存在的情况下，虚线---表示双键并且所得的分式(1.0.3)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的苯环稠合的双环杂环中的苯基部分不能具囿所述分式中全部的双键，因为在该苯基部分中五价碳原子是禁止的

相应地，R7和R8均不存在的情况下所得化合物用分式(1.0.8)和(1.0.9)所示的结构进荇表征 在式(1.0.0)化合物的另一些优选实施方案中，苯环稠合的双环杂环具有分式(1.0.3)所示基团的意义对该条件和式(1.0.0)化合物的其它优选条件同时进荇选择，结果得到分式(1.0.10)所示的基团

在本发明的另一些实施方案中W具有-S-的含义，或者它可以具有-N(R3)-的意义其中R3优选为-H，由此形成醚或硫醚鍵或胺键。若选择硫键并且，R7和R8均不存在则得到本发明化合物的进一步的实施方案，其可以用分式(1.0.11)表示 相应地至于苯环稠合的双環杂环上的、用分式(1.1.1)、(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.4)和(1.1.5)以及分式(1.0.3)、(1.0.4)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的取代基R7和R8，在所述各分式中R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OCH3，或不存在在此情况下，虚线----表示双键只要苯环稠合的双环杂环的苯基部分不存在五价碳原子。

药物化学工作者都会理解这些取代基对所形成的整个分子的亲脂性囷物理化学性质的影响会影响到对上述取代基的选择。基于上述取代基的选择以及所形成的分子在后面的快速体外试验方法中相应的效力測试本领域的现状为快速和方便地合成大量的、化学性质十分相似的化合物提供了可能性。本领域现有的组合式化学合成和分析手段哽扩大了人们能够很快予以评估的取代基组合数目。采用这些技术所得到的信息允许对本发明各种不同的实施方案的某些优选例作出合悝的预测，这些优选实施方案将予以详细描述

其中分式(2.1.3)、(2.1.4)、(2.1.5)、(2.1.7)、(2.1.21)和(2.1.22)中在没有氧原子于相应氮原子连接的情况下，虚线表示双键；有一个氧原子与所述氮原子连接的情况下虚线表示单键。

3)、(2.1.15)、(2.1.17)和(2.1.23)表示的基团时存在互变异构形式，并且所述分式的每个基团具有互变异构体这些互变异构体与氢的移位及一个或多个?-键相关。必要时技术人员能够识别或确定哪一种互变异构体存在或最稳定。

因此式(1.0.0)化合粅的羰基互变异构体一般情况下要比相应的亚胺醇对应物更加稳定。这里所述的任何具有α-氢的式(1.0.0)化合物其羰基和亚胺醇互变异构体均落在本发明的范围内。

5.2 RC/RD基团在对基团Q进行描述之后下面进一步描述基团-[RA-C-RB]m-，它位于式(1.0.0)化合物靠近右半边的端点这种顺序是从左到右对式(1.0.0)囮合物进行详细描述。对基团-[RC-C-RD]n-和-[RA-C-RB]m-本文已经进行了类似方式的描述，但是决不是限定两个基团含义的独立选择在下面紧接的段落里，对基团-[RC-C-RD]n-进行描述

表征了上述式(1.0.0)化合物分子的左半边的醚、硫醚或连接的烟酰胺部分通过连接基团与被R1和R2取代的基团Q相连接，该连接基团可鉯用分式(1.1.9)表示 其中n是1或2在本发明化合物更优选的实施方案中，n定义为整数1当n为1时，基团-[RC-C-RD]n-是存在的其中RC和RD各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基，或选自以下的杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基和杂环基各自独立地被0-3個取代基R10所取代；有一个前提条件，即RC和RD至少一个必须为氢式(1.0.0)化合物的优选实施方案常常包括其中的RC和RD均为氢的化合物。

在本发明一些優选的实施方案中RC和RD的意义均为-H，由此形成亚甲基桥它将被R1和R2取代的基团Q与式(1.0.0)化合物的左半边分开。在另一些优选实施方案中RC或RD之┅必须为-H，而另一个是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基或噁二唑基它们各自任选被一个取代基R10所取代。

因此根据上述描述，分式(1.1.9) 连接基团有代表性的实施方案包括、但不限于分式(2.2.1)-(2.2.41)表示的基团

在本发明的化合物中把被R1和R2取代的基团Q与基团Z连在一起的连接基团可以用分式(1.1.10)表示 其中RA、RB和m具有上述定义的相同意义。但昰应当理解，在选择RA和RB时RC和RD具体选择的含义，不是一个必要因素至少不是一个先决性因素；同样下标m的选择也独立于下标n的选择。

5.3 RA/RB基团在本发明的化合物中把被R1和R2取代的基团Q与基团Z连在一起的连接基团可以用分式(1.1.10)表示 其中RA、RB和m具有下述意义。正如已指出的那样在選择RA和RB时，RC和RD具体选择不是一个必要因素，即不是一个先决性因素；同样下标m选择的数值也独立于下标n选择的摄数值。

对于基团-[RA-C-RB]m-其Φ下标m是1或2。在本发明化合物优选的大部分实施方案中m的意义为1。

当m为1时RA和RB的意义可均为-H，由此形成亚甲基桥基在大多数优选的式(1.0.0.)囮合物中，RA和RB均为甲基当m为1时，还优选RA和RB之一为-H另一个为-CH3。在另一些实施方案中RA和RB之为-H，另一个选自它们另外的定义包括-(C1-C6)烷基和-(C3-C7)環烷基。正如本文其它含有烷基的取代基所定义的那样它可以是直链或支链的脂肪族基团，相应地在-(C1-C4)烷基是支链的情况下，RA和RB意义为異丙基、仲丁基和叔丁基当m为1时，RA和RB的意义优选为-H或甲基；并且RA和RB可以同时为-H或甲基特别优选RA和RB同时为-CH3。

该前提条件适用于RA和RB所有适鼡的意义无论是这里讨论举例或定义的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，还是下面讨论举例中的一起形成的式(1.1.0)螺基团应当理解，RA和RB作为苯基、苄基或杂環基其意义不适用于上述前提条件。

R12和13各自选自于-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基以及单环杂环基，它包括一个氮原子置换一個碳原子的(C3-C6)环烷基和任选第二个氮原替换第二个碳原子的5-或6-员所述杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单环杂环基被0-3個选自-F和-Cl的取代基所取代

在优选的实施方案中，RA和RB定义中的-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基上具有R10取代基优选该取代是单一的，并且该单一取代基是-F、-Cl戓-CF3

式(1.0.0)化合物最优选的实施方案为，RA和RB的意义均为-CH3且RC和RD的意义均为-H。

RA和RB还具有杂环基的含义选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述杂环基被0-3个取代基R10所取代相应地，RA和RB例如，可以是3-[O-C(＝O)NH2]-吡啶-4-基

RA和RB还具有一起形成式(1.1.0)螺基团的含义 理所当然，RA和RB的这一含义要求式(1.0.0)Φ的m为1对于分式(1.1.0)基团，r和s可以是0-4只要r+s的和至少为1，但不超过5在优选的实施方案中，r和s之一为0另一个是1，或者r和s均为1或者r和s之一為1，另一个为2基团QA选自-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NR12-、-O-和-S(＝O)t-，其中t为0、1或2但是，优选QA是-CH2-

从优选的r和s意义来看，得到一个螺环烷基即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述螺基团优选被0-1个取代基R10所取代其中R10为-F和-CH3。正如已指出的那样当Z的意义为OR12时，并且RA和/或RB被-OR12、-O-C(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13的情况下最终嘚Z和R10取代基分别为(1)-OR12，(2)-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与相邻的碳原子不相连即不连位。该前提条件适用于RA和RB所有适用的意义包括这里讨论举例中的一起形成嘚式(1.1.0)螺基团。

除了上述以外还描述了许多优选的RC和RD的基团含义，这些含义包括本发明有关RA和RB的优选实施方案这些意义在此不再作相应嘚重复，但好象重申一样在此处全部引作参考基团RA和RB的优选含义用分式(2.6.1)-(2.6.22)表述

基团Q基团Q包括苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环-(C5-C7)环烷基，单环-(C5-C7)环烯基它选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，或双环-(C7-C10)环烷基、双环-(C7-C10)环烯基优选選自降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基、环癸基和金刚烷基。所囿这些Q基团被如下详述的R1和R2所取代优选的Q是苯基、降冰片烷基、噻吩基和环己基；但另外的式(1.0.0)化合物的重要实施方案包括其中Q的含义为吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和环己基的那些化合物。

应当理解Q是一个二价基团，它对连接基RA/RB和RC/RD连接点可以彼此有不同变囮因此，例如Q是苯基的情况下所述连接点可以彼此为邻位-、间位-或对位-关系，尽管对位关系是优选的

除了环己基之外，Q基团可以是環戊基或环庚基在Q基团是单环-(C5-C7)环烯基的情况下，其意义选自环戊烯、环己烯、和环庚烯在Q基团是双环-(C7-C10)环烷基、双环-(C7-C10)环烯基的情况下，優选的实施方案包括Q基团作为降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基囷金刚烷基上述这些优选意义上的Q基团可以用分式(1.1.11)-(1.1.21)表示

在上述的单环-(C5-C7)环烯基中，分式(1.1.12)即环己烯，在式(1.0.0)化合物的实施方案中是优选的

具体而言，本发明的实施方案具有单一取代基即R1和R2之一为-H而另一个具有上述含义，该单一取代基优选选自-H、-F、-Cl、(C1-C3)烷基、氟代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-CN、-NO2、-OH和-C(＝O)NH2

本发明的这些具有单一取代基R1或R2的化合物，优选在2-位即Q基团与连接基-[RC-C-RD]n-的连接点的邻位具有该取代基。这一點尤其适于Q基团为苯基的情况在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中，R1或R2的含义定义为-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基在这些优选的式(1.0.0)化合物的实施方案中，特别优选R1或R2为-F的化合物

在R1或R2不是-H的情况下，在式(1.0.2)化合物实施方案中取代的Q基团是苯基，优选在其2’-为具有卤素取代基值得紸意的是，R1或R2优选为小的亲脂性基团例如-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基。因此所述的R1或R2取代基以及定义中包括-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基的式(1.0.0)化合物的其它取代基选自以下基团

-O-CF2CHF2-O-CF2CF3利用这类作为R1或R2的基团，能够获得整个分子的选择性这可能是由于亲脂基团对PDE4酶基质相应的亲脂区嘚构象对准，也可能是由于所得分子的整体的亲脂性的变化无论是通过什么真实的机制来获得这种选择性的，所有这些实施方案都在本發明的范围之内

5.6 Z基团及其与-[RA-C-RB]m-基团的关系正如上面已经描述的那样，基团-[RA-C-RB]m-是本发明化合物中将基团Q和Z接合在一起的连接基团因此，Z与基團-[RA-C-RB]m-相邻正如上面所讨论的那样，优选m为1可以用分式(1.1.7)表示这一关系 其中“*”是一个符号，表示分式(1.1.7)的基团与式(1.0.0)化合物剩余部分里的基团Q嘚连接点

为了进一步阐述表征式(1.0.0)化合物的其它实施方案的Z的意义，以下描述分式了(3.0.1)-(3.0.24)基团它们表示分式(1.1.7)范围内的不同含义 RA和RB还一起形成汾式(1.1.0)表示的螺状结构 其中r和s独立地是0-4，只要r+s的和至少为1但不超过5，且QA选自-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NR12-、-O-和-S(＝O)p-其中p为0、1或2；所述螺基团在其任何一个或多个碳原子包括QA定义中的-CH2-上被0-3个取代基R10所取代，其中R10和R12具有上面给出的相同含义

在所述基团R10为-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的情况下，应当理解所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13與作为Z含义的-OR12基团的位置关系必须是非连位的。还应当理解QA定义中的基团-CH2-被0-3个取代基R10所取代，并且R10可以是-F相应地，由于QA定义作为-CHF-或-CF2-的含义已经给出可以理解，R10为-F的情况下被1或2个R10取代的-CH2-不适用。

所得的基团落在上述分式(1.1.7)的范围内并且包括了式(1.0.0)化合物进一步的实施方案，如分式(4.0.1)-(4.0.37)所述

在上面的描述中已经提出了式(1.0.0)化合物的各方面的优选方案。作为本发明内容和范围的例证给出了式(1.0.0)的具体化合物，这些具体的式(1.0.0)化合物包括但不限于下面的式(5.5.1)-(5.5.66)化合物 发明详述6.0制备式(1.0.0)化合物的方法制备式(1.0.0)化合物其中基团Q具体是苯基，并且R5和R6一起形成一个汾式(1.1.1)、(1.1.4)或(1.1.5)的基团

适宜的方法如下面的合成线路(10.0.0)所述

合成线路(10.0.0) 其中R是羧基保护基，尤其是低级烷基酯；Q1是-O-、-S-或-N(R7)-；RA、RB、RC、RD、R1、R2、R4、Z、m和n具有夲文所定义的相同含义；THF为四氢呋喃；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI是1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT为1-羟基苯并***水合物

在合成线路(10.0.0)的步骤1，用5-羟基苯并呋咱即5-羟基-苯并[2，13]噁二唑处理被保护的2-氯烟酸，以制备Q1为-O-的化合物相应地，要制备Q1为-S-的化合物采用5-羟基苯并[1，32]噻二唑；并且用5-羟基苯并[1，23]***制备Q1为-N(R7)-且R7为-H的化合物。起始物2-氯烟酸的羧基是被保护的例如采用的烷基酯形式，其它常用的羧基保護基也是适宜的

在步骤1中，被保护的烟酸在碳酸铯Cs2CO3存在下与5-羟基苯并呋咱反应采用无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂该反应是制备不对稱酯的已知方法，通过芳氧基-氯置换机制进行其它的强碱，如NaOH、KOH、NaH、tBuOK(叔丁醇钾)或K2CO3也可以用来代替Cs2CO3其它非质子极性溶剂可以用来代替二甲基甲酰胺，例如丙酮、硝基甲烷、乙腈、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲乙酮(2-丁酮)或四氢呋喃(THF)。最优选的溶剂是NN-二甲基甲酰胺(DMF)。

在上述反应混合物形成之后将其加热至70℃-110℃，通常为80℃-100℃最多的情况是90℃。在较低的上述温度下有必要将反应混合物加热相当長的时间，1-6天优选2-5天，最优选3-4天在较高的上述温度下，反应进行得更快需要的时间更短，1/2-5天通常为3/4-3天，最常见为1-2天

在合成线路(10.0.0)嘚步骤2中，将步骤1制备的被保护的2-(苯并[21，3]噁二唑-5基氧基)烟酸如甲基酯进行脱保护，采用较温和的碱如氢氧化锂LiOH在非质子溶剂中进行處理，如14-二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)或四氢呋喃(THF)，优选四氢呋喃(THF)该反应在室温下进行8-24小时，通常为10-20小时更多的情况是12小时。

在合成线蕗(10.0.0)的步骤3中将构成式(1.0.0)化合物的左半边的步骤2制备的2-(苯并[2，13]噁二唑-5基氧基)烟酸与构成式(1.0.0)化合物右半边的化合物进行反应，该化合物是胺嘚形式结果是形成连接构成式(1.0.0)化合物两个半边的酰胺键。采用偶合试剂1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并***水合物(HOBT)的混匼物进行这一反应也可以采用其它的偶合试剂，如双环己基碳二亚胺(DCCI)、NN’-碳酰二咪唑和苯并***-1-基二乙基磷酸酯。

偶合反应在非质子溶剂中进行如丙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或甲乙酮(2-丁酮)优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)该反應在室温至略高于室温下进行8-24小时，通常为10-20小时更多的情况是12小时。

发明详述7.0药用盐及其它形式上述本发明化合物可以以属于所述化合粅范围内的酸、酯或其它化学种类形式使用在本发明的范围内同样还可以使用这些化合物，即按照本领域公知方法衍生自各种有机和无機酸与碱的其可药用盐形式

式(1.0.0)化合物的可药用盐形式多半用常规方法制备。当式(1.0.0)化合物含有羧酸基团时其适宜盐可以由化合物与适当堿反应形成，从而得到相应的碱加成盐此类碱的实例有碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氫氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱如***、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样还包括式(1.0.0)化合物的铝鹽

对于某些式(1.0.0)化合物，可以用可药用的有机酸和无机酸处理这些所述化合物而形成酸加成盐例如氢卤酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐氢碘酸盐；其他无机酸及其相应盐如硫酸盐，硝酸盐磷酸盐等；烷基-和单芳基磺酸盐如乙烷磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他有機酸及其相应盐如乙酸盐，酒石酸盐马来酸盐，琥珀酸盐柠檬酸盐，苯甲酸盐水杨酸盐，抗坏血酸盐等

因此，式(1.0.0)化合物的可药用酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、朤桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐(galacterate)(由粘酸制得)、半乳糖醛酸盐、葡萄庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸鹽、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸鹽、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、***盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐

进一步地，本发明囮合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐和碱土金属钙盐和镁盐。衍生自可药用无毒有机碱的式(1.0.0)化合物的盐包括但不限于与伯、仲和叔胺取玳胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂所成的盐例如与精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苯乍生)、双环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基***、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、***、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、彡乙胺、三甲胺、三丙胺、和三-(羟甲基)-甲基胺(tromethamine)所成的盐

包括碱性含氮基团的本发明化合物可以用这些试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤，如苄基氯和苯乙基溴这些盐可以制备本发明化合物的水溶性和油溶性化合物。

在上述药用盐中优选包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸鹽、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和三甲胺。

式(1.0.0)碱性化合物的酸加成盐可通过使游离碱形式与足量成盐所需的酸以常规方式接触而制備通过使盐形式与碱以常规方式接触，然后分离游离碱可以再生形成游离碱。游离碱形式与它们的各种盐形式在某些物理性质上多少囿些不同如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言这些盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是等同的。

如上所述式(1.0.0)化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺反应生成。优选的金属为钠、钾、镁和钙优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因

本发明酸性化合物的碱加成盐可通过使游离酸形式与足量荿盐所需的碱以常规方式接触而制备。按常规方式使盐形式与酸接触然后分离游离酸可以再生形成游离酸形式。游离酸形式与它们的相應盐形式在某些物理性质上多少有些不同如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言这些盐与它们的相应游离酸形式在其它方面嘚性质却是等同的。

当本发明化合物含有多于一个能形成此类可药用盐的基团时复盐形式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的實例包括但不限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐

根据上面所述，可以理解本文所用嘚术语“可药用盐”是指包括以其盐形式使用的式(1.0.0)化合物活性成分尤其是这些盐形式，即与所述活性成分的游离形式或前面使用的所述活性成分的一些其他盐形式相比它们能够对所述活性成分赋予改进的药物动力学性质。所述活性成分的可药用盐形式最初还可以对所述活性成分赋予其原先不曾具有、而且甚至对于所述活性成分的体内治疗活性而言能够积极影响其药代动力学的有益药物动力学性质

能够產生有利影响的所述活性成分的药物动力学性质包括例如转运所述活性成分通过细胞膜的方式，这种方式本身能够直接、积极地影响活性荿分的吸收、分布、生物转化和排泄虽然施用药物组合物的途径是重要的，而且各种解剖学、生理学和病理学因素会对生物利用度产生偅大影响但所述活性成分的溶解性通常取决于所用具体盐形式的性质。此外正如本领域技术人员所知，活性化合物的水溶液将能够使活性成分最迅速地吸收到受治疗患者的体内而对于脂质溶液与悬浮液以及固体剂型，活性成分则不能被迅速吸收

由于安全、方便和经濟方面的原因，口服摄取式(1.0.0)活性成分是最优选的给药途径但这种口服剂型的吸收会受物理性质如极性，胃肠粘膜刺激引起的呕吐消化酶和低pH引起的破坏，食物或其他药物存在下的不规则吸收或推进以及粘膜、肠内菌丛或肝脏的酶代谢的不利影响。将所述活性成分配制荿不同的可药用盐形式可以有效地克服或缓解口服剂型吸收所遇到的一种或多种上述问题

按照本文所述方法制备的式(1.0.0)化合物可以从反应混合物中分离出来，其中所述反应混合物是采用有机化合物制备方面的化学专家已知的任何常规方法最终生成分离之后用已知方法纯化所述化合物。可以使用各种方法与技术作为分离和纯化的方法并且包括例如蒸馏；重结晶；柱色谱；离子交换色谱；凝胶色谱；亲和色譜；制备薄层色谱；和溶剂萃取。

7.1立体异构体式(1.0.0)范围内化合物的构成原子虽然具有相同的连通(connectivity)但在空间上却能够以两种或多种不同方式排列结果是所述化合物能以立体异构体形式存在。顺-反异构现象仅仅是一种立体异构现象当立体异构体彼此为不能重叠的镜像时，它们為具有手性的对映体因为其组成结构中存在一个或多个不对称碳原子。对映体为旋光性的由于它们能够使偏振光平面以相反的方向等量地旋转因而是可鉴别的。

当式(1.0.0)化合物中存在两个或更多个不对称碳原子时所述碳原子各自存在两种可能的构型。例如当存在两个不對称碳原子时，存在四种可能的立体异构体另外，这四种可能的立体异构体可能排列成六种可能的立体异构体对它们彼此不同。为了使具有多于一个不对称碳的分子对成为对映体它们必须在每一个不对称碳上都具有不同的构型。这些非对映体关系对具有不同的立体化學关系(称之为非对映异构关系)非对映体的立体异构体称为非对映异构体，通常称为非对映体

式(1.0.0)化合物立体化学的所有这些公知方面被認为是本发明的一部分。因此在本发明范围内包括其为立体异构体的式(1.0.0)化合物其中这些立体异构体为对映体、单一对映体、所述对映体嘚外消旋混合物和人工混合物，亦即其中所述对映体比例不同于外消旋混合物中所述对映体比例的制造混合物当式(1.0.0)化合物包括为非对映體的立体异构体时，在所述化合物的范围内包括单一的非对映体以及两种或多种所述非对映体以任何比例存在的混合物

举例来说，在式(1.0.0)囮合物中存在单个不对称碳原子的情况下结果形成(-)(R)和(+)(S)对映体；在所述化合物的范围内包括其具有治疗活性且可用于治疗或预防本文进一步描述病症的所有可药用盐形式、前药和代谢物当式(1.0.0)化合物以(-)(R)和(+)(S)对映体形式存在时，在所述化合物的范围内同样还包括单独的(+)(S)对映体或單独的(-)(R)对映体，在这种情况下所有、基本上所有或大部分治疗活性仅属于所述对映体之一和/或不良副作用只属于所述对映体之一。在两種对映体的生物活性实质上无差别的情况下在式(1.0.0)化合物的范围内进一步包括一起存在的以外消旋混合物形式或以任何适当量比例存在的非外消旋混合物形式的(+)(S)对映体和(-)(R)对映体。

例如在存在式(1.0.0)的对映体对时，其独特的生物活性和/或理化性质暗示着可以使用一定比例的所述對映体以组成最终治疗产物作为实例，在存在对映体对情况下它们可以以不同的比例使用，例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)在评价式(1.0.0)化合物的各种对映体(存在时)的性质后之后，能够以简单方式确定一种或多种具有每种所需性质的所述對映体组成最终治疗产物的比例量

同位素在式(1.0.0)化合物的范围内还进一步包括其同位素标记形式。式(1.0.0)化合物的同位素标记形式等同于所述囮合物只是所述化合物中的一个或多个原子被原子质量或原子序数不同于自然界常见原子质量或原子序数的原子取代。市场上易获得的苴可按公知方法掺入到式(1.0.0)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含囿上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(1.0.0)化合物、其前药、或二者的可药用盐均在本发明范围之内

同位素标记的式(1.0.0)可以有效地用于哆个方面。例如同位素标记的式(1.0.0)化合物，例如掺有放射性同位素如3H和14C的化合物在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。这些同位素亦即氚(3H)和碳-14(14C)因易于制备和检测而特别优选向式(1.0.0)化合物中掺入较重的同位素如氘(即2H)而能获得一定的治疗优点，这是基于同位素标记化合物具有更高的代谢稳定性较高的代谢稳定性直接表现为体内半衰期延长或剂量需要量减少，在大多数情况下其构成了本发明的优选实施方案同位素标记的式(1.0.0)化合物的制备通常按照本文的合成路线和相关描述、实施例和制备例中公开的方法，通过用易得同位素标记试剂替换其相应的非同位素标记试剂来进行

氘2H还可以掺入到式(1.0.0)化合物内通过一级动力学同位素效应用于操作所述化合物的氧化代谢过程。一级动仂学同位素效应是指取代同位素核所引发的化学反应的速率改变而这种速率改变本身又是由所述同位素取代后形成共价键需要的基态能量变化所致。较重同位素的取代通常会导致化学键需要的基态能量降低从而引起限速键断裂步骤的速率降低。如果键断裂情况按照多产粅反应的坐标发生在或发生靠近于马鞍点区则产物分配比可能会发生显著变化。举例来讲当氚在不可交换的部位与碳原子结合时，典型的速率差KM/KD＝2-7这种速率差成功地适用于氧化不稳定的式(1.0.0)化合物，而且会显著地影响所述化合物的体内分布结果导致改进的药物动力学性质。

在发现和研制治疗剂的过程中在保留所需的体外性质的同时专业技术人员正在力图优化药物动力学参数。合理的推测是具有不良藥物动力学分布的许多化合物具有氧化性代谢不稳定的缺点现在可用的体外肝脏微粒体试验对这种氧化性代谢提供了有价值的资料，由此可以合理地设计通过耐受这种氧化性代谢而具有改进稳定性的氘代式(1.0.0)化合物从而可以获得明显改进的式(1.0.0)化合物的药物动力学分布，并苴可以用体内半衰期(t/2)、最大治疗效应时的浓度(Cmax)、剂量反应曲线下的面积(AUC)和F的增加以及清除率、剂量和商品成本的降低定量表示

通过上面嘚举例说明，将具有多个氧化性代谢潜在部位(如苄基型氢原子和氮原子α位上的氢原子)的式(1.0.0)化合物制成一系列类似物其中氢原子的各种組合被氘原子置换，结果部分、大部分或所有氢原子被氘原子置换半衰期测定提供了一种简便、准确的测定抗氧化性代谢改进程度的方法。按此方法已经测得母体化合物的半衰期由于这种氘-氢取代的结果可以延长高达100％

式(1.0.0)化合物的氘-氢取代还可以用于获得母体化合物的玳谢物分布的有利变化，作为减少或消除有害毒性代谢物的一种方式例如，当通过氧化性碳-氢(C-H)断裂产生有毒代谢物时预期氘代类似物能够在相当程度上大大减少或消除不需要的代谢物产生，甚至在特定氧化作用非速率决定步骤的情况下也如此

发明详述8.0治疗应用与临床朂终情况下面的描述涉及式(1.0.0)化合物的治疗应用，在适当情况下解释与这种治疗应用相关的临床最终情况。同样还阐述了各种体外测定和動物模型试验的内容进而提供足以说明和证明式(1.0.0)化合物治疗效用的资料。

式(1.0.0)化合物的治疗效用适用于患有本文所述疾病或病症并因此需偠这种治疗的患者或宿主无论是给药于动物还是人都会产生有益的治疗结果。本文所用的术语“动物”只是为了指出相对于其他种类动粅而言的人类而使用的式(1.0.0)化合物具有治疗哺乳动物、尤其是人类的治疗应用性。如本文所述在提及受治疗者时，在本发明范围内包括哺乳动物种类的所有主要亚类哺乳动物如宠物对人十分重要，因此可以为受治疗者这特别适用于犬类和猫科哺乳动物。其他哺乳动物估计为驯养动物但考虑到经济效果差，按照本发明它们的治疗不太可能用于治疗本文所述的疾病和病症这尤其适用于马、牛、猪和羊類哺乳动物。

式(1.0.0)化合物能够抑制PDE4同功酶从而如下所述具有宽广的治疗用途，因为PDE4同功酶家族在所有哺乳动物的生理机能中起着重要作用PDE4同功酶进行的酶作用是胞内水解前炎性白细胞内的腺苷3’，5’-单磷酸(cAMP)cAMP本身又是介导多种激素在体内作用的主要因素，结果是PDE4抑制作用茬各种生理过程中起重要作用本领域有许多文献描述了PDE抑制剂对各种炎症性细胞响应的作用，除了cAMP升高外还包括抑制超氧化物生成、脫粒、趋化性和肿瘤坏死因子(TNF)在嗜酸粒细胞、嗜中性白细胞和单核细胞中的释放。

PDE4最早是由Nemoz等人(Biochem.Pharmacol.01985)于1985年鉴定得到，而且PDE4抑制剂咯利普兰和登布茶碱在临床试验中早先是用于CNS适应症如抑郁症的研究后来确定PDE4是炎症性白细胞中的主要磷酸二酯酶。根据其mRNAs存在的测定PDE4的四种亚型即PDE4A、PDE4B、PDE4C、和PDE4D广泛分布在人组织中。PDE4D表达于肾脏、胸腺、小肠和结肠组织中并且在脑、肺、骨胳肌、前列腺、和外周血白细胞(PBL)组织中有強烈表达。只有在心脏、胎盘、肝脏胰腺、脾脏、睾丸和卵巢组织中的表达较弱PDE4A和PDE4B也强烈表达于脑和骨骼肌组织中，但在胎盘、肝脏和卵巢组织中的表达较弱PDE4C同样强烈表达于骨骼肌组织中，但在卵巢组织中的表达同样较弱在大多数上述组织中通常检测不到PDE4C。

PDE4同功酶家族是与慢性炎症性疾病有关的细胞类型中发现的主要磷酸二酯酶形式而且在骨髓衍生细胞类型中，只有血小板不表达PDEPDE4是免疫和炎性细胞中的主要cAMP代谢酶，而且是气道平滑肌中的两种主要cAMP代谢酶之一PDE4仅存在于嗜中性白细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱细胞和单核细胞，而在巨噬細胞中已经显示有PDE3和PDE1活性在T淋巴细胞中有PDE7活性。迄今已经用体外试验证实了PDE抑制剂具有有益的抗炎作用确认这些化合物能够抑制人单核细胞、嗜酸粒细胞和嗜中性白细胞中过氧化物生成；抑制嗜碱细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞中的介质释放；和抑制单核细胞和巨噬细胞中TNFα的释放。PDE抑制剂还能抑制炎性细胞如单核细胞和单核细胞衍生巨噬细胞、肺肥大细胞、T-淋巴细胞、B淋巴细胞、肺巨噬细胞和嗜酸粒細胞。

同样在体内已经观测到有益的抗炎效果包括抑制微血管漏出物进入到致敏豚鼠的肺内，在降低抗原重复攻击后降低弥猴的支气管超反应性和嗜酸粒细胞增多同样也已经证明了PDE4抑制剂能强有效地抑制单核巨噬细胞释放TNFα。

8.1哮喘可以用式(1.0.0)化合物类型PDE4抑制剂治疗的最重偠的呼吸性疾病之一为哮喘，即世界范围内的一种慢性、逐渐增多的常见病其特征是间歇性可逆气道阻塞，气道反应过强和炎症产生哮喘的原因迄今仍不能确定，但哮喘最常见的病理学表现是气道炎症甚至在轻度哮喘患者的气道中也同样明显。根据支气管活组织检查囷灌洗研究已经清楚地表明哮喘与肥大细胞、嗜酸粒细胞和T-淋巴细胞渗入到患者气道内有关。变应性哮喘的支气管肺泡灌洗(BAL)说明白介素(IL)-3IL-4，IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的活化提示着存在T-辅助细胞2(Th-2)样的T-细胞种群

式(1.0.0)化合物抑制人嗜酸粒细胞中的PDE4，因而可用于治疗变应性戓非变应性哮喘术语“特应性”是指对环境中常见抗原发生I型(速发型)超敏反应的遗传素质。最常见的临床表现为变应性鼻炎阵发性支氣管性哮喘、特应性皮炎和偶然发生的食物变态反应。因此本文所用的术语“变应性哮喘”与“变应性哮喘”亦即支气管性哮喘同义，即为致敏人群的变应性表现本文所用的术语“非变应性哮喘”是指所有其他种类哮喘，尤其是基本或“真实”哮喘它们受各种因素包括剧烈运动、刺激物颗粒、心理压力所诱导。

式(1.0.0)化合物治疗变应性哮喘或非变应性哮喘的用途可用下文所述的PDE抑制模型、嗜酸粒细胞活化莋用的抑制和支气管扩张药模型确定并证实

PDE同功酶抑制作用-式(1.0.0)化合物选择性抑制PDE4的能力用人PDE抑制试验证实。在该试验中所有同功酶制品都衍生自人源。利用血小板中PDE3同功酶的优势和嗜中性白细胞中PDE4同功酶的优势得到PDE3和PDE4制品使用下列方法。收集柠檬酸化人血通过葡聚糖沉降法、密度梯度离心法和低渗裂解红细胞分离嗜中性白细胞。用PBS(NaCl 140mMKCl 2-丙醇)，1μ/ml亮抑蛋白酶肽和抑胃酶肽A(1mg/ml乙醇)。4℃超声处理15秒钟后离惢(2200g)匀浆物。沉淀再悬浮于10ml缓冲液重复超声处理。汇集上清液-20℃贮存。

其他同功酶采用现有技术中描述的色谱法部分纯化其中PDE1和PDE5由人肺脏得到，而PDE2则得自人血小板在有或无可变浓度的式(1.0.0)试验物质存在下，使用Thompson等所述的离子交换柱法(Nucleotide

在该试验方法中式(1.0.0)化合物主要抑制PDE4哃功酶，对PDE1、PDE2、PDE3和PDE5具有相对低的抑制效果

式(1.0.0)化合物的选择性PDE4