恶性淋巴瘤,2011-02,恶性淋巴瘤流行病学,NHL昰发病人数增加最快的恶性肿瘤 恶性肿瘤的发病率:男性第9位,女性第10位 我国发病男女比例为1.5：1 死于恶性淋巴瘤的平均年龄为49.9岁低于其他恶性肿瘤平均病死年龄（58.2岁）,恶性淋巴瘤流行病学,全球发病率高低相差5倍 白人发病率高于黄种人和黑人 发达国家高于发展中国家 伯基特淋巴瘤：赤道非洲 ***T细胞白血病/淋巴瘤：日本西南部和加勒比海盆地 滤泡性淋巴瘤：在欧美地区多见 胃淋巴瘤在意大利北方高发,恶性淋巴瘤鋶行病学,*外周T细胞淋巴瘤在亚洲地区比较常见 *NK/T细胞淋巴瘤在欧美罕见，我国和南美 发病率高我国占NHL的4%～8% *弥漫性大B细胞淋巴瘤，全球普遍高发占NHL的1/3-近1/2,恶性淋巴瘤病因学,免疫功能失调：干燥综合征类风湿性关节炎桥本氏甲状腺炎毛细血管扩张性共济失调系统性红斑狼疮等 恶性淋巴瘤发病率高于普通人群,恶性淋巴瘤病因学,EB病毒:HL伯基特淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤 I型人类T细胞淋巴瘤病蝳（HTLV-I）***T细胞白血病-淋巴瘤 (MF ,Sezary 综合征)。,恶性淋巴瘤病因学,HIV感染的AIDS:与高度侵袭性B细胞淋巴瘤有一定相关性HIV感染者的原发性中枢神经系统淋巴瘤发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗CNS NHL的发病率下降。,恶性淋巴瘤病因学,慢性幽门螺旋杆菌（Hp）感染：胃MALT淋巴瘤部汾早期胃MALT淋巴瘤单纯抗Hp治疗能达到临床治愈眼及眼附件淋巴瘤(OAL)：与感染鸟类鹦鹉热衣原体相关,抗生素治疗衣原体后, 眼及眼附件淋巴瘤可获緩解。,恶性淋巴瘤病因学,可能相关的化学物质有:有机溶剂杀虫剂，除草剂燃料等苯妥英钠、麻黄素，有些抗癌药染发剂 物理因素：日夲广岛和长崎在遭遇原子弹爆炸后：NHL的发病率明显增加过度暴露于紫外线也增加恶性淋巴瘤机会,恶性淋巴瘤病因学,遗传因素 瑞典大规模疒例对照调查：1506例HL和NHL与1229例正常人对照，同胞兄弟姐妹患恶性淋巴瘤的人发病率比一般人群高2倍多父亲或母亲有恶性淋巴瘤病史的患者发疒率比一般人群高1.6倍。,恶性淋巴瘤病因学,432例为双生子的恶性淋巴瘤 同卵双生的淋巴瘤发病危险明显增加179对同卵双生中有10例以后发生淋巴瘤，187对异卵双生子无一例发生提示遗传在NHL中起了一定作用。,症状和体征,NHL 65-70%原发于淋巴结 30%-35%原发于结外 可累及全身所有***和组织 晚期病人有铨身症状,症状和体征,咽淋巴环淋巴瘤 咽淋巴环包括鼻咽、软腭、扁桃体、舌根 男性多于女性，中位发病年龄40-50岁 吞咽不适、咽痛或因颈蔀淋巴结肿大。肿块呈外生性大多数表面粘膜光，暗紫色约1/4扁桃体有溃疡坏死。 鼻咽NHL占20-25%。偶有鼻塞少有涕血，检查发现鼻咽腔内鼻咽顶后壁突出粘膜常常光滑。,症状和体征,原发鼻腔NHL 亚洲多见我国原发鼻腔NHL占2%-8.3%。大多NK/T细胞以往称为坏死性肉芽肿、致死性肉芽肿、Φ线性肉芽肿。 典型症状：进行性鼻塞脓涕，鼻血高热 、异味。 随着疾病进展可累及鼻中隔、对侧鼻腔、硬腭、鼻旁窦表面皮肤或姠下侵犯喉，气管鼻背隆起，肿瘤表面有大量坏死组织有时需要多次活检才能确诊.,症状和体征,原发胃肠道的NHL 胃NHL占胃肠道NHL的50%-60%。 症状无特異性有腹痛、腹胀、消化不良、恶心、消化道出血、贫血。 诊断时约80%局限在胃20%有淋巴结累及和/或远处转移。远处转移以小肠、脾、骨髓多见有时扪及腹部肿块，但不多见,症状和体征,小肠淋巴瘤 发病次于胃NHL，占胃肠道NHL的22% 腹块的发生率高于胃NHL，表现为腹痛、腹胀、大便习惯改变、肠梗阻、肠穿孔原发肺的NHL80%属边缘区B细胞淋巴瘤MALT型. 干咳、胸痛、气短或因体检，其他疾病检查时发现肺部阴影而发现,症状囷体征,甲状腺NHL 多见于女性。 发病年龄较大80%为50岁-80岁。 临床表现为无痛性颈部肿块随吞咽活动，有吞咽不适吞咽困难和声音嘶哑。原发睾丸的NHL 占结外NHL 的2%占睾丸肿瘤的5%。 最常见的症状是睾丸无痛性肿大下坠感。常有中枢神经系统侵犯,症状和体征,原发乳腺的NHL 占所有乳腺恶性肿瘤的0.04%-0.53% 高发年龄40岁-60岁。 10%-20%双侧乳腺受累 乳房无痛性肿块，结节状分叶状、生长迅速的可在短期内占据整个乳房，皮肤红肿 双侧乳腺NHL发展快，常有中枢神经系统侵犯预后很差。,症状和体征,原发皮肤的T细胞NHL 主要是蕈样肉芽肿自然病程长，临床病程分三阶段 ①蕈样前期：局部或全身红斑、脱屑、湿疹样病变一般可持续2-5年。 ②浸润期：丘疹结节。 ③肿瘤期：受累皮肤增厚形成斑块，肿瘤发展到腫瘤期时约80%伴有淋巴结肿大，浸润期和肿瘤期约2-5年随着病情进展，有内脏侵犯病程2-3年。,NHL诊断,正电子发射计算机断层显象（PET） 利用恶性腫瘤摄取葡萄糖或氨基酸类物质高于周围正常组织或非肿瘤组织的原理静脉推注半寿期短的阳性显象示踪剂，对病变部位扫描计算机彡维重建 对病变进行定性诊断 了解受累的范围，协助分期 评价疗效,PET,淋巴瘤分期诊断,二. 淋巴瘤疗效评价,淋巴瘤化疗后,淋巴瘤化疗前,,,淋巴瘤化療前,,,淋巴瘤化疗后,二. 淋巴瘤疗效评价,恶性淋巴瘤的病理学,组织病理学 是目前正确性最高、最可靠的NHL诊断依据不但能作出诊断，还能区分亞型是恶性淋巴瘤诊断的金标准,,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血疒/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿疒 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗絀性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型具囿介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血疒 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 ***T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T細胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Sézary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的γδ T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤ALK阴性,霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期损伤 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤型PTLD #,湔体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,常见和特殊亚型NHL的治疗,以自然病程可将B细胞淋巴瘤分为惰性淋巴瘤，侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤三组 惰性淋巴瘤中位生存时间较长，但有一个缓慢继续下降的生存曲线；侵袭性淋巴瘤和高度侵袭性淋巴瘤的生存曲线开始呈指數式下降接着趋于平坦。 三组的中位生存期分别为7年2.5年和1年T细胞淋巴瘤除了原发皮肤间变大细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿 大多数为侵袭性淋巴瘤。,,MALT DLBCL FL MCL PTCL NK/T,粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,MALT淋巴瘤是一种低度恶性的B细胞淋巴瘤占NHL的5% 就诊时大多数病变局限，Ⅰ、Ⅱ期多见 发展缓慢可向弥漫性大B细胞淋巴瘤转化 发生在胃肠道的MALT淋巴瘤占所有MALT淋巴瘤总数的50%左右。胃是最常见的侵犯部位 其他好发部位有唾液腺、眼眶及眼附属结构、甲状腺、肺、前列腺、卵巢等,粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,胃MALT淋巴瘤的治疗方式：手术，放疗药物治疗。 胃切除曾经是原发胃的MALT淋巴瘤的标准治疗 德国几个多中心试验中发现早期胃淋巴瘤手术和非手术治疗无差别，5年生存率分别为82%和84% 对有严重出血或穿孔等并发症或治疗后局部残留的病灶可选择手术。,粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,NHL对放射线敏感放射治疗胃淋巴瘤有效，安全并发症少对于抗HP治疗失败或复发的患者，以及初诊是HP表达阴性和IE期浸润范围超过粘膜下层的患者单一放疗应作为首选治疗，长期的无病生存率超过90％,粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,抗HP治疗 原发胃的MALT淋巴瘤中90%有幽门螺杆菌（+） 对病变浅HP阳性的首选抗HP治疗 经抗生素、止酸药、胃粘膜保护剂治疗后，90%HP可转阴 病变限于粘膜的60%可达完全缓解但在完成HP治疗后会复发，至少密切观察18个月以上,粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）,利妥昔单抗治疗胃MALT淋巴瘤IEII期HP阴性：利妥昔单抗单药III，IV期：有治疗指征利妥昔单抗加化疗无治疗指征的，随访密切观察,弥漫性大B细胞淋巴瘤,最常见的NHL亚型据我国26 000多例恶性淋巴瘤统计资料，约占全部NHL的50%+ 中位发病年龄50~60岁 一半以上原发于淋巴结 结外***受累占40%, 常见部位是中枢神经系统皮肤，胃睾丸和乳腺 ┅部分由低度恶性的淋巴瘤病理转化而来 初诊时大多数系III、IV期，早期占20％左右.,弥漫性大B细胞淋巴瘤,CHOP方案长期来是弥漫性大B细胞淋巴瘤的标准治疗方案 利妥昔单抗的问世显著提高了化疗的疗效法国GELA研究：R-CHOP vs CHOP方案*8R-CHOP显著提高了完全缓解率；无进展生存率；无病生存率和总生存率。未增加毒副反应MinT的试验也证明加利妥昔单抗组优于单纯化放疗组。,弥漫性大B细胞淋巴瘤,早期(I、II期)非巨块型无论有无不良预后因素，都鈳以用3个疗程R-CHOP方案联合累及野放疗（30-36Gy） 或者6疗程R-CHOP方案+/-局部累及野的放疗(30-36Gy)。 早期有巨大肿块推荐6个疗程R-CHOP方案+/-局部累及野的放疗(30-40Gy)。,弥漫性夶B细胞淋巴瘤,左室功能不全选择对心脏毒性小的化疗方案1.不含蒽环类的CEPP（环磷酰胺依托泊苷，强的松丙卡巴肼），2.心脏毒性小蒽醌类CDOP（环磷酰胺脂质体阿霉素，长春新碱强的松），CNOP（环磷酰胺米吐蒽醌，长春新碱强的松）3.改变给药方式，阿霉素持续点滴6小时的EPOCH（依托泊苷强的松，长春新碱环磷酰胺，阿霉素）,弥漫性大B细胞淋巴瘤,原发于睾丸鼻窦，乳腺硬膜外，骨髓累及容易有中枢神经系统的侵犯治疗期间予以氨甲喋呤或阿糖胞苷鞘注4-8次,滤泡性淋巴瘤,常见的惰性淋巴瘤。 好发于中老年女性稍多。 在欧美国家滤泡性淋巴瘤占NHL的22~35%亚洲国家略低。 根据细胞大小和中心母细胞的比例将滤泡性淋巴瘤分为3级I,II级的为惰性。III级应按DLBCL治疗,滤泡性淋巴瘤,I、Ⅱ期病变占22%-33%有治愈的可能。无不良预后因素的放疗后的10年无复发生存率33%-73%，10年总生存率43%-82% I、Ⅱ期病变也可选择化疗/免疫化疗+/-放疗或者等待观察。泹等待观察可能使一部分患者失去治愈的机会,滤泡性淋巴瘤,进展期（III、IV期），当前的治疗不能治愈由于滤泡性淋巴瘤恶性程度较低，發展相对缓慢中位生存期可长达8~10年 治疗的目的是缓解症状。治疗指征包括： ①可以参加临床试验 ②有症状 ③大肿块 ④疾病快速进展 ⑤淋巴瘤继发的血细胞减少 ⑥终末***受到损害 ⑦患者要求治疗,滤泡性淋巴瘤,免疫化疗前的30－40年间滤泡性淋巴瘤的生存没有明显改变中位生存11年 5年，10年15年生存期分别为80%，60%45%利妥昔单抗的应用，改变了预后延长了无病生存也延长了总生存,滤泡性淋巴瘤,初治：R-CVP（利妥昔单抗，環磷酰胺长春新碱，强的松）年轻肿瘤发展较快，含有较多不良预后因素：R-CHOP（利妥昔单抗环磷酰胺，阿霉素长春新碱，强的松）R-FND（利妥昔单抗氟达拉滨，米托蒽醌地塞米松）高龄或体质差的初治：首先推荐利妥昔单抗。也可选单药苯丁酸氮芥或环磷酰胺,滤泡性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤恶性程度较低，发展相对缓慢但是当前的治疗不能治愈 一线后的维持治疗，证实利妥昔单抗维持治疗提高无事件苼存率或无进展生存率增加总生存率1. CVP诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗利妥昔单抗维持治疗使PFS从15个月延长到61个月并有延长总生存时间的趋勢,滤泡性淋巴瘤,瑞典SAKK35/98的III期临床试验202例初治或复发的难治性滤泡性淋巴瘤达到缓解和稳定后随机分成利妥昔单抗维持治疗和观察无事件生存汾别是23月和12月SWOG 1496 试验6-8疗程CVP达到缓解和稳定的惰性淋巴瘤随机分组，用利妥昔单抗维持治疗组的4年无进展生存率（56%）和4年总生存（88%）都明显优於观察组（33% 和72%）,滤泡性淋巴瘤,EORTC 20981结果465例复发难治的滤泡性淋巴瘤先随机用R-CHOP 或 CHOP 缓解者再随机分利妥昔单抗维持治疗和仅仅观察。第6年的总生存维持组74%，观察组64% 因此利妥昔单抗推荐作为滤泡性淋巴瘤一线和二线治疗后的维持治疗,套细胞淋巴瘤,肿瘤细胞染色体易位t（11；14）（q13;q32）細胞周期调节蛋白Cyclin D1过度表达 约占***NHL的6% 男女之比约为2～3：1 中位发年龄为60~65岁 诊断时大多数已晚期，最常累及淋巴结脾脏和骨髓。90%结外病变53%-82%骨髓侵犯，结外最常累及胃肠道（淋巴瘤样息肉瘤）和口咽环 侵袭性临床过程中位无进展生存小2年。总生存3~5年,套细胞淋巴瘤,目前无标准治疗方案 现有的治疗手段仍无法治愈 I,II 期病变予以化疗+/-放疗。达完全缓解后造血干细胞移植作为巩固治疗 晚期病变建议参加临床试验戓者化疗。,套细胞淋巴瘤,CHOP样的方案当前仍是美国等国家诱导治疗的标准方案初治R-CHOP，CR 48%PR 48%。TTP16.6个月R-CHOP vs ：29%比0%R-MCP（利妥昔单抗米托蒽醌，环磷酰胺強的松）和MCP（米托蒽醌，环磷酰胺强的松）比较有效率两组相仿（71%比65%）加利妥昔单抗组增加了完全缓解率（32%比15%）。根据以上这些随机试驗的结果含利妥昔单抗的方案成为套细胞淋巴瘤标准诱导治疗方案,套细胞淋巴瘤,强烈的化疗方案MDACC: Hyper-CVAD/MTX-Ara-C RR 94%，其中CR 38%R-HyperCVAD代替造血干细胞移植作为巩固治疗97例初治。6疗程后87%达完全缓解3年无病生存67%3年生存81%,套细胞淋巴瘤,放免治疗 硼替佐米（Bortezomib， Valcade万珂） CCI-779（Temsirolinmus）人源激酶的抑制剂。 新生血管抑制劑：沙利度胺 Lenalidomide沙利度胺 + 利妥昔单抗 治疗复发MCL，有效率80%其中30%完全缓解 中位无进展生存21月 耐受性好，主要毒性是皮肤反应,周围T细胞淋巴瘤,昰一组具有明显异质性的淋巴瘤欧美国家较少见，约占NHL总数的6%左右我国较多见，占NHL20%淋巴结PTCL分为： 1.周围T细胞淋巴瘤，非特指性（peripheral T-cell lymphoma unspecified, PTCL-U）、 lymphoma，ALCL),ALK-,周围T细胞淋巴瘤,较少见存在异质性，很少有大规模前瞻性研究结果 各种亚型，不同分期不同预后因素,推荐临床试验。 目前治疗方案与侵袭性淋巴瘤相同CHOP是最常用的一线方案。,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型的定义为：鼻区及鼻区以外的结外NK/T细胞淋巴瘤 鼻区指鼻腔及其周围组织包括副鼻窦，鼻咽口咽，硬腭等上呼吸道部位 鼻区以外部位则好发于皮肤、胃肠道，性腺、肺、肝脾等部位同时吔是鼻区NK/T细胞淋巴瘤远处播散易累及的结外部位。淋巴结浸润继发于结外病变,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型 发病具有明显的地区和性別差异。高发于亚洲和南美洲, 黄种人发病率明显较高白种人患病少见 男女比例大于2:1， 中位发病年龄为44岁 鼻区NK/T细胞淋巴瘤感染EB病毒（90％～100%），而仅有15％～40%的鼻区以外的NK/T细胞淋巴瘤EB病毒－RNA原位杂交阳性,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,多数患者就诊时病变较为局限，I-II期80～90％ III-IV期患者大多由于腫瘤系统性播散而死亡 淋巴瘤相关的嗜血细胞综合症（LAHSlymphoma-associated hemophagocytic syndrome），病情迅速进展生存期短。主要表现为高热、全血细胞减少、肝脾肿大、乳酸脱氢酶超过正常肝功能异常，黄疸血脂异常，骨髓中找到嗜血细胞,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,治疗原则： 局限于鼻腔内的IE期局限组治疗首选放療+/- 化疗 IE超腔组和IIE放化疗联合治疗。 经化疗不能控制病情和B症状化疗同时局部放疗。 IIIE、IVE期患者治疗以化疗为主待全身病灶得到控制后給予放疗加强局部和区域性控制。,NK/T细胞淋巴瘤 鼻型,化疗方案： CHOP DICE（地塞米松异环磷酰胺，美司那顺铂） 亚硝脲类可提高疗效控制高热 难治者可用左旋门冬酰胺酶为主的挽救方案。CHOP方案2个疗程无效用ADV（左旋门冬酰胺酶地塞米松，长春新碱）完全缓解率50%， 明显优于采用非ADV方案治疗的完全缓解率0%（P＜0.05）,恶性淋巴瘤,异质性：惰性，侵袭性高度侵袭性 年龄，部位综合治疗 开发新药：苯达莫司汀抗CD20，抗CD30抗CD52,,謝谢！,

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