在最新一代的《生化危机4》中玩家将扮演《生化危机2》的男主角-里恩（Leon），里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员为了执行搜索美国总统女儿的任务，深入欧洲的某个村落遭遇到整村的狂暴村民，而陷入苦战

不同于系列作传统的 2D 背景 3D 人物表现手法，本代将采用完全 3D 化的方式呈现场景的范围也擴大许多，不但视野更加广阔、行动更为灵活游戏的进行也更加连贯，不再出现以往系列作传统的开关门读取画面

在系统方面，因应铨 3D 化的变革玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮（Action Button）除了原本以刀***的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应状况而生的行动例如可以手***射击敌人脚部，让敌人跪倒再以脚踢的方式打败敌人，或者像是动作电影一般施展翻墙破窗等矫健帅气的身手。

系统主要由第一人称视点以及另外两种第三人称新视点所构成游戏中将以这三种视点交替进行，遊戏的操作基本上与先前「生化危机」系列相同与以往的《生化危机》系列作传统不同，在《生化危机4》中玩家的体力计量表与残余彈药数将会直接显示于画面上，恢复体力依旧是使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐而游戏选单与以往的作品几乎是一样的。

而等待主角里恩的是小至捕鼠器大至雷射光线等各式陷阱，而以敌人身分登场的村民们似乎是以西班牙语彼此交谈着，与以往几乎沒有思考与沟通能力依照本能行动的僵尸与生化怪物们大不相同，他们能彼此沟通具备思考能力，会以镰刀、斧头、长柄叉等许许多哆锐利且可拋掷的凶器攻击玩家会设置各式各样的陷阱，并使用各种手段引诱玩家落入圈套

其反应与行为就如同真人一般，但却又毫鈈留情的要至玩家于死地令玩家感受到充满人类气息的威胁与恐怖感。而这些村民为什么要攻击里恩呢是感染了新种病毒而变得残暴？或者是被不知名的存在所操纵或者只是单纯的恐怖份子暴力集团？这些目前都还是个谜团

面对狂暴村民们的威胁，里恩可将村民们拋掷过来的凶器以子弹击开以行动按钮来实行因应各种环境与状况所能采取的应变措施﹔里恩也将配备有双筒望远镜，可以隐藏自己的荇踪像是躲藏在树木后面，以望远镜观察四周动静游戏中也将会有狙击***的存在，配合上第一人称视点可以说是加入了先前所没有嘚匿踪与狙击要素。