在最新一代的《生化危机单机游戲4》中玩家将扮演《生化危机单机游戏2》的男主角里恩(Leon)，里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员为了执行搜索美国总统女儿的任务，深入欧洲的某个村落遭遇到整村的狂暴村民，而陷入苦战

不同于系列作传统的2D背景3D人物表现手法，本代将采用完全3D化的方式呈现場景的范围也扩大许多，不但视野更加广阔、行动更为灵活游戏的进行也更加连贯，不再出现以往系列作传统的开关门读取画面

在系統方面，因应全3D化的变革玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮除了原本以刀***的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应状况而生的行动例如可以手***射击敌人脚部，让敌人跪倒再以脚踢的方式打败敌人，或者像是动莋电影一般施展翻墙破窗等矫健帅气的身手。

系统主要由第一人称视点以及另外两种第三人称新视点所构成游戏中将以这三种视点交替进行，游戏的操作基本上与先前《生化危机单机游戏》系列相同与以往的《生化危机单机游戏》系列作传统不同，在《生化危机单机遊戏4》中玩家的体力计量表与残余弹药数将会直接显示于画面上，恢复体力依旧是使用系列作中为大家所熟知的药草与急救喷雾罐而遊戏选单与以往的作品几乎是一样的。

故事发生在2004年即《生化危机单机游戏2》六年后，由于各新闻媒体争相报导Umbrella公司在莱肯市的地下研究所制作的T-病毒早前泄漏导致陷入生化的危机。连串的负面新闻导致公司股票价格笔直暴跌美国联邦政府在各国政府的压力下暂停安咘雷拉公司的业务，其后公司便宣告破产所有地下研究中断，T-病毒的传播得以停止

出现一间小屋，进去后来到小客厅发生剧情。
剧凊之后老大爷拿起斧头就劈过来，这时进入战斗
举***打头部即可对敌人产生硬直（此时敌人一般会弯腰捂脸很长时间）。
到敌人旁边按E可踹倒敌人如果没死，再到旁边用刀子砍死即可
这种打法不仅攻击力高，而且省子弹（本游戏子弹很宝贵所以，在游戏中多转转可以拿到不少补给），其次里昂的这一脚还有范围攻击效果，如果旁边有很多敌人可一并将他们击倒，所以本打法还可以突围
干掉他之后会有剧情，之后搜刮下房子里的补给上楼在窗边按E离开房子。
来到外面会有三个敌人，他们都拿上了武器拿镰刀的还会把鐮刀扔向里昂，注意（后面还有拿长柄农具做武器的杂兵）
全部搞定之后看眼地图，来到如图所示的第一个存档点箱子里是补给，用刀砍开即可拿取还有一台打字机是存档点。
这里玩家应该会拿到药草本游戏药草有绿，黄红三种，可相互组合提高作用效果
***藥草：增加生命上限
红色药草：加强作用效果
红色，***药草不可直接使用必须通过与绿色药草组合使用，绿色药草可直接使用
出门继續前进会看到一只腿被捕兽夹夹住的白狼，玩家可以选择救下它或者继续前进。

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鼠标右键：举***瞄准（准星轻微晃动注意）
鼠标左键：射击（举***时才可用）
X/C：QTE执行键，出现QTE时使用
空格键：准备刀子（按住空格键后再按鼠标左键即可用刀子攻擊）
R：换子弹（在举***状态下才可使用）