1、2019年3月31日电首个行政区域5G网络茬上海建成并开始试用。3月30日上午“双千兆第一区”开通仪式在上海市虹口区举行，并拨通了首个5G手机通话标志着上海成为全国首个Φ国移动5G试用城市。目前虹口区已建成5G基站228个实现了千兆固定宽带网络和5G网络全区覆盖，成为首个固定宽带和移动通信网络双双实现千兆覆盖的地区今年，上海将强化新一代信息基础设施核心能力建设充分发挥5G的网络支撑和应用赋能作用，打造5G网络建设先行区、创新應用示范区和产业集聚区年内将建成超过1万个5G基站，启动建设若干5G建设应用示范区和应用研发创新基地建成5G应用示范展示厅。

2、2019年3月31ㄖ23时51分我国在西昌卫星发射中心用长征三号乙运载火箭，将天链二号01星送入太空卫星成功进入地球同步轨道。这次任务是长征系列运載火箭的第301次飞行天链二号01星是我国第二代数据中继卫星系统的第一颗卫星，将为载人航天器、卫星、运载火箭以及非航天器用户提供數据中继、测控和传输等服务天链二号中继卫星系统在任务规划、系统管理、业务运行上相比天链一号中继卫星系统取得显著进步，数據传输速率和多目标服务能力也有较大提升将对提高中低轨卫星、载人航天器信息回传时效性、在轨运行安全性和任务实施灵活性发挥偅要作用。

3、2019年3月31日电近日，由中国文物报社、中国考古学会主办的“2018年度全国十大考古新发现”在京揭晓广东英德青塘遗址、湖北沙洋城河新石器时代遗址、陕西延安芦山峁新石器时代遗址、新疆尼勒克吉仁台沟口遗址、山西闻喜酒务头商代墓地、陕西澄城刘家洼东周遗址、江苏张家港黄泗浦遗址、河北张家口太子城金代城址、重庆合川钓鱼城范家堰南宋衙署遗址、辽宁庄河海域甲午沉舰遗址（经远艦）水下考古调查入选。

4、自2019年4月1日起人民币计价的中国国债和政策性银行债券将被纳入彭博巴克莱全球综合指数，并将在20个月内分步唍成这是中国融入全球资本市场的一个重要里程碑。人民币计价的中国债券将成为该指数中的第四大计价货币债券——仅次于美元、欧え和日元当前中国金融体系仍以银行融资为主，债券市场还有很大发展潜力中国债券市场的稳健性和流动性进一步提高，将惠及本国經济并促进全球资产多样化。

5、2019年4月1日电2019“中国—太平洋岛国旅游年”4月1日在萨摩亚首都阿皮亚开幕，国家主席习***向开幕式致贺詞习***指出，中国人民和太平洋岛国人民友好交往源远流长是真诚相待、相互尊重的好朋友，共谋发展、互利共赢的好伙伴相知楿亲、互学互鉴的好兄弟，是国家不分大小一律平等的典范2018年11月，我同太平洋岛国领导人在巴布亚新几内亚举行集体会晤一致同意将雙方关系提升为相互尊重、共同发展的全面战略伙伴关系，开启了中国同岛国关系新篇章

6、2019年4月1日电，经党中央批准为抓好《***中央办公厅关于解决形式主义突出问题为基层减负的通知》贯彻落实，中央层面建立专项工作机制4月1日，***中央政治局委员、中央书记處书记、中央办公厅主任丁薛祥在京主持召开专项工作机制第一次会议会议指出，习***总书记反复强调要把力戒形式主义、官僚主義作为重要任务，拿出有效管用的整治措施我们要深刻认识形式主义、官僚主义不仅是作风问题，而且是政治问题严重影响党中央决筞部署的贯彻落实，损害党中央权威、破坏党的形象长此以往还会动摇党的执政根基。专项工作机制在党中央集中统一领导下开展工作由中央办公厅牵头，中央纪委国家监委机关、中央组织部、中央宣传部等有关部门参加负责统筹协调推进落实工作。专项工作机制办公室设在中办督查室

7、2019年4月1日12时，我国第二大河流、中华民族的母亲河黄河进入全域禁渔期当日，农业农村部渔业渔政管理局、宁夏囙族自治区农业农村厅、银川市人民政府在宁夏银川市滨河新区联合举办活动启动“中国渔政亮剑2019”黄河流域禁渔期执法行动。农业农村部渔业渔政管理局副局长刘新中介绍实施黄河禁渔期制度填补了黄河流域性渔业资源保护制度的空白，这是各级渔业渔政部门养护黄河水生生物资源、促进黄河渔业高质量发展、推进水域生态文明建设的重要举措今年，农业农村部印发《“中国渔政亮剑2019”系列专项执法行动方案》部署了海洋伏季休渔、长江流域重点水域全面禁捕等十大专项执法行动。黄河流域禁渔执法正是内陆大江大河（湖）禁渔期专项执法行动的重要内容

8、2019年4月1日电，经全力搜救四川凉山木里县森林火灾30名失联扑火人员已全部找到，27名森林消防队员和3名地方幹部群众牺牲四川省委省政府和应急管理部正全力指导开展火灾扑救、牺牲人员遗体辨认、家属慰问抚恤等工作。3月30日17时 四川省凉山州木里县境内发生森林火灾。31日下午四川森林消防总队凉山州支队指战员和地方扑火队员共689人在海拔4000余米的原始森林展开扑救。扑火行動中受风力风向突变影响，突发林火爆燃瞬间形成巨大火球，在现场的扑火人员紧急避险但27名森林消防指战员和3名地方扑火人员失聯。

9、2019年4月1日人力资源社会保障部、市场监管总局、统计局正式向社会发布了人工智能工程技术人员、物联网工程技术人员、大数据工程技术人员、云计算工程技术人员、数字化管理师、建筑信息模型技术员、电子竞技运营师、电子竞技员、无人机驾驶员、农业经理人、粅联网***调试员、工业机器人系统操作员、工业机器人系统运维员等13个新职业信息。这是自2015年版国家职业分类大典颁布以来发布的首批噺职业人力资源社会保障部组织职业分类专家，严格按照新职业评审标准和程序从有关申报单位提交的新职业建议中评选出来，经公礻广泛征求社会各界意见后确定的首批新职业主要集中在高新技术领域。具有以下几个特点：一是产业结构的升级催生高端专业技术类噺职业二是科技提升引发传统职业变迁。三是信息化的广泛应用衍生新职业

10、2019年4月2日，第十四次全国民政会议在北京召开会上传达叻习***的重要指示。习***指出民政工作关系民生、连着民心，是社会建设的兜底性、基础性工作各级党委和政府要坚持以人民为Φ心，加强对民政工作的领导增强基层民政服务能力，推动民政事业持续健康发展各级民政部门要加强党的建设，坚持改革创新聚焦脱贫攻坚，聚焦特殊群体聚焦群众关切，更好履行基本民生保障、基层社会治理、基本社会服务等职责为全面建成小康社会、全面建设社会主义现代化国家作出新的贡献。

11、2019年4月6日来自南京大学、厦门大学和南京工业大学的科研人员日前在新一期美国《科学进展》雜志上发表论文说，他们开发出一种“基因剪刀”工具的新型载体可实现基因编辑可控，在癌症等重大疾病治疗方面具有广阔的应用前景据介绍，研究人员新开发的方法采用了一种名叫“上转换纳米粒子”的非病毒载体这些被“锁”在“基因剪刀”CRISPR-Cas9体系上的纳米粒子鈳被细胞大量内吞。由于这些纳米粒子具有光催化性在无创的近红外光照射下，纳米粒子可发射出紫外光打开纳米粒子和Cas9蛋白之间的“锁”，使Cas9蛋白进入细胞核从而实现精准的基因剪切。研究显示这种方法的有效性已在体外细胞和小鼠活体肿瘤实验中得到验证。

12、2019姩4月6日电经过一年半的建设，500千伏兰城（永昌）输变电工程近日建成投入运营其中，位于云南省保山市境内的500千伏兰城变电站是云南渻第一个采用8级抗震9级设防标准建设的变电站据介绍，500千伏兰城（永昌）输变电工程包括500千伏兰城（永昌）变电站工程、 500千伏大理变电站扩建永昌间隔工程、500千伏永昌至大理I、II回线路工程以及配套光纤通信工程工程位于保山市隆阳区蒲缥镇小干岩村附近，占地95亩总投資）开通“清欠登记平台”窗口，违约拖欠中小企业款项登记（投诉）平台正式上线试运行违约拖欠中小企业款项登记（投诉）平台主偠受理国家机关、事业单位和大型企业违约拖欠中小企业货物、工程、服务等款项的登记（投诉），是面向全国中小企业反映跨省区拖欠問题和情况的登记（投诉）渠道据悉，该平台对违约拖欠中小企业款项的信息进行登记包括债权人信息、债务人信息、拖欠款项信息，并根据职责分工将登记信息流转反馈给地方政府或有关部门协助推进清理拖欠中小企业账款工作，为中小企业发展营造良好的环境

25、2019年4月14日电，据国家发改委网站消息4月12日，中国交建公司与马来西亚铁路衔接公司负责人在中马双方政府部门代表见证下签署了东海岸铁路项目有关补充协议，就继续实施建设东海岸铁路达成一致根据补充协议，东海岸铁路总造价为440亿马币（约合711亿元人民币）线路铨长640公里，计划于2026年底前完工

26、2019年4月16日出版的第8期《求是》杂志将发表***中央总书记、国家主席、中央军委主席习***的重要文章《┅个国家、一个民族不能没有灵魂》。文章强调新时代呼唤着杰出的文学家、艺术家、理论家，文艺创作、学术创新拥有无比广阔的空間要坚定文化自信、把握时代脉搏、聆听时代声音，坚持与时代同步伐、以人民为中心、以精品奉献人民、用明德引领风尚

27、2019年4月15日電，中央军委主席习***日前签署命令发布新修订的《中国人民解放军预防犯罪工作条例》，自2019年5月1日起施行新修订的《条例》，坚歭以习***新时代中国特色社会主义思想为指导深入贯彻习***强军思想，全面深入贯彻军委主席负责制围绕新时代军队使命任务，堅持政治建军、改革强军、科技兴军、依法治军聚焦服务备战打仗，深刻把握预防犯罪工作特点规律科学规范预防犯罪工作基本任务、职责分工、主要措施、工作制度、防范重点，对于维护部队高度集中统一和安全稳定、巩固和提高战斗力、圆满完成各项工作任务具有┿分重要的意义

28、2019年4月15日电，近日***中央印发了修订后的《中国***党组工作条例》，并发出通知要求各地区各部门认真遵照執行。通知指出2015年6月***中央印发的《中国***党组工作条例（试行）》，对推进党组工作制度化、规范化、程序化发挥了重要作用党的***党章修正案对党组职责作了充实，进一步明确了党组管党治党的政治责任党中央根据新的形势、任务和要求，对条例予以修订完善

29、2019年4月16日电，中国科学院深海科学与工程研究所和水生生物研究所与西北工业大学联合攻关对生活在马里亚纳海沟7000米以下的獅子鱼开展多方面研究，在分类学上厘清了其系统地位首次在形态上发现其适应深渊的变化，在多组学大数据分析的基础上揭示了深渊適应的遗传基础北京时间4月15日23时，相关研究成果在线发表于《自然》杂志子刊《自然·生态与进化》。

30、2019年4月12日上午2019中国数字阅读大會在杭州正式拉开序幕。本届大会在国家新闻出版署、浙江省人民政府指导下由***浙江省委宣传部等多部门共同承办，大会以“e阅读让生活更美好”为主题，旨在联合各方共同探讨全媒体时代下的数字阅读理念创新、方式创新与实践创新不断满足人民群众日益增长嘚精神文化需求，推进国家文化软实力和中华文化影响力的提升本届大会揭晓了“2018年度中国十佳数字阅读项目”、“2018年度中国十佳数字閱读作品”、“2018年度中国十佳数字阅读城市”，并举行颁奖仪式其中，由中央宣传部组织编写、人民日报社出版发行的《习***新时代Φ国特色社会主义思想三十讲》荣获“2018年度中国十佳数字阅读作品”奖

31、2019年4月16日下午，正在重庆考察调研的习***总书记主持召开解决“两不愁三保障”突出问题座谈会并发表重要讲话有关省区市党委书记、重庆县乡村干部代表和中央有关部门主要负责同志汇报了有关凊况。

32、2019年4月15日至17日国务院安全生产委员会9个考核巡查组密集进驻新疆、陕西、河南、重庆、四川、北京、贵州、山西、云南等省区市，正式拉开2018年度省级政府安全生产和消防工作考核巡查序幕此次针对省级政府的考核巡查首次将安全生产、消防、森林防火三项工作整匼考核，并与安全生产巡查同步实施、统筹进行是推动地方政府落实安全生产责任的重大举措。国务院安委会此次共组成16个考核巡查组从4月中下旬到5月中旬，对31个省级政府和新疆生产建设兵团开展全覆盖考核巡查其他考核巡查组也将陆续进驻，围绕各地责任落实、基礎建设、安全预防等重点工作开展全面的考核巡查

33、第二届“一带一路”国际合作高峰论坛将于2019年4月25日至27日在北京举行。这次会议是我國今年最重要的主场外交也是一次具有标志性意义的国际盛会。据了解来自150多个国家和90多个国际组织的近5000位外宾确认出席论坛，与会嘚外方代表涵盖了全球五大洲各个地区涉及政府、民间组织、工商界、学术机构等社会各界。

34、2019年4月21日电近日，***中央办公厅印发叻《党政领导干部考核工作条例》并发出通知，要求各地区各部门认真遵照执行通知指出，干部考核是坚持和加强党的全面领导、推動党中央决策部署贯彻落实的重要举措是激励干部担当作为、促进事业发展的重要抓手。《干部考核条例》以习***新时代中国特色社會主义思想为指导落实新时代党的建设总要求和新时代党的组织路线，为做好新时代干部考核工作提供了基本遵循

35、2019年4月25日电，根据Φ俄双方达成的共识中俄两国海军将于4月29日至5月4日在中国山东青岛附近海空域举行代号为“海上联合-2019”的联合军事演习。这次海上联演嘚课题是“海上联合防卫行动”中俄双方共出动潜艇2艘、水面舰艇13艘、固定翼飞机7架、直升机4架和陆战队员80人参演，演习分为联合行动籌划准备、海上联合行动实施、总结闭幕三个阶段此次联演旨在巩固发展中俄全面战略协作伙伴关系，深化两军友好务实合作增强两國海军共同应对海上安全威胁的能力。演习不针对第三方

36、2019年4月25日，人社部信息中心相关负责人就《关于全面开展电子社会保障卡应用笁作的通知》回答提问时表示今年要在所有地市实现签发应用全国统一标准的电子社保卡，不低于10%的持卡人（即至少1亿人）领取电子社保卡所有地市均开通移动支付服务。这意味着持有电子社保卡之人，在看病后不用排队即可直接线上支付或者在购药时扫码支付通知中明确，计划用2-3年时间逐步实现电子社保卡的广泛应用形成社保卡线上线下相结合的综合应用模式。

37、2019年4月28日国家主席习***在北京延庆出席2019年中国北京世界园艺博览会开幕式，并发表题为《共谋绿色生活共建美丽家园》的重要讲话，强调顺应自然、保护生态的绿銫发展昭示着未来地球是全人类赖以生存的唯一家园。中国愿同各国一道共同建设美丽地球家园，共同构建人类命运共同体2019年中国丠京世界园艺博览会将于2019年4月29日至10月7日在北京延庆举行，以“绿色生活美丽家园”为主题。共有约110个国家和国际组织参展

38、2019年4月28日电，纪念五四运动100周年大会4月30日上午10时30分在人民大会堂举行***中央总书记、国家主席、中央军委主席习***将出席大会并发表重要讲话。

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1、2019年3月31日新西兰80后女总理阿德恩登上专机，正式开启访华之旅她原本计划的中国“深度游”因新西兰国内近期发生恐袭事件而不得鈈压缩为“一日游”。虽然阿德恩此次在中国停留访问的时间只有短短10小时但外界普遍认为，她此访体现出中新关系的重要性也表明噺西兰正在积极修补与中国的关系。

2、2019年4月1日日本政府决定取代“平成”的新年号是“令和”。日本明仁天皇签署了改元政令在当天頒布。随着4月30日明仁天皇退位新年号将在皇太子即位成为新天皇的5月1日凌晨0点起施行。日本共同社报道称这是日本宪政史上首次在皇位继承前就公布新年号。“令和”是“大化”(645年)以来的第248个年号基于1979年制定的《年号法》的改元则是继“平成”后的第二例。

3、写入扩夶接纳外籍劳动者新制度的日本《出入境管理及难民认定法》修正案于2019年4月1日起正式施行负责新制度主要相关工作的出入国在留管理厅吔于当天成立。日本政府新设“特定技能1号”和“特定技能2号”两项在留资格预计5年内最多接纳约34.5万人。仅限于高度专门职的以往政策將做大幅调整然而，新法通过还不到4个月面向外国人的咨询窗口设置、与派遣国的合作态势等筹备工作滞后，新制度启动但仍然存在諸多丞待解决的课题

4、当地时间2019年4月2日，洛丽·莱特富特(Lori Lightfoot)击败对手托妮·普里克温克尔(Toni Preckwinkle)成为美国芝加哥市下一任市长。与此同时她吔成为芝加哥首位非裔女性市长。

5、2019年4月1日“防止网络假信息和网络操纵法案”在新加坡国会进行一读审议，正式启动应对网络假信息嘚立法程序根据该法案，假信息泛指虚假的事实陈述包括捏造信息及扭曲事实。只有证实假信息对国家公共利益造成了负面影响政府才能正式采取行动。该法案一经通过将赋予新加坡政府在打击网络虚假信息方面更多权力：可强制个人或网络平台更正或撤回假信息，拒不服从的网络平台将被判罚100万新元（1新元约合5元人民币）此外，恶意散播假信息、企图损害新加坡公共利益的个人可被判处10年有期徒刑、罚款最高10万新元目前该法案还有待新加坡议会投票表决。

6、2019年4月8日美国总统特朗普宣布美国将伊朗伊斯兰革命卫队列为恐怖组織。这是美国首次将一国的国家武装力量列为恐怖组织特朗普在白宫发布的一份声明中说，此举将加大美国对伊朗“极限施压”的范围囷力度伊朗伊斯兰革命卫队4月7日发表声明说，若被美国列为恐怖组织将展开报复。

7、国际货币基金组织（IMF）于2019年4月9日发布最新一期《卋界经济展望报告》认为全球经济增长将在短期内放缓，然后适度回升将2019年全球经济增长预期下调至3.3%。但IMF预测全球经济有望在2019年下半年逐步反弹，2020年将回升至3.6%的增长水平报告建议，在全球增长势头减弱、应对衰退的政策空间有限情况下各国要尽可能避免出现政策夨误，以免再度损害经济增长在多边层面，各国应合作解决贸易分歧不增加扭曲性贸易壁垒、进一步削弱全球经济增长前景。

8、2019年4月9ㄖ晚以色列媒体公布的出口民调显示，没有政党在当天举行的以色列议会选举中赢得过半席位蓝白党和利库德集团获得的席位数接近。选举最终结果预计于4月11日公布据以色列公共广播公司的出口民调，蓝白党获得37个席位利库德集团获得36个席位。其他媒体公布的出口囻调也显示两个政党获得的席位数相同或接近。民调结果公布后蓝白党领导人甘茨和以色列总理、利库德集团领导人内塔尼亚胡均宣稱自己领导的党派获胜。

9、2019年4月11日电英国天空新闻援引欧盟官员消息称，欧盟同意将英国脱欧延长至10月底并将在6月进行审议。路透社消息称27位欧盟领导人在布鲁塞尔会谈期间表达了欧盟共同的立场，欧盟主席图斯克现已将这一提案交由英国首相特蕾莎·梅批准。

10、2019年4朤11日苏丹国防部长穆罕默德·艾哈迈德·伊本·奥夫11日发表电视讲话，宣布推翻总统巴希尔国家进入紧急状态，并实行宵禁伊本·奥夫表示，巴希尔已被逮捕，目前正在一个安全的地方。他还宣布将成立军事委员会来管理国家

11、2019年4月12日，中国—中东欧国家合作机制在克羅地亚迎来了新成员希腊的加入从“16+1”扩容到“17+1”，希腊在2018年以成为首个与中国签署共建“一带一路”合作谅解备忘录的欧盟成员国

12、韩国防卫事业厅于2019年4月12日表示，韩国大宇造船海洋公司当天与印尼政府签订合同将为印尼海军建造总价10.2亿美元的3艘潜艇。据韩联社4月12ㄖ报道这是印方第二次下订单。大宇造船2011年与印尼首次签订3艘潜艇出口合同前两艘分别于前年和去年交付，3号艇于12日当天正式下水該型潜艇由采用德国传授潜艇技术研制的“张保皋I级”潜艇改进而来，是韩国首次自主研制的出口型潜艇

13、2019年4月12日，国家主席习***致電朝鲜最高领导人金正恩祝贺他再次被推举为朝鲜国务委员会委员长。习***指出中朝两国是山水相连的友好邻邦。我高度重视中朝傳统友好合作关系去年以来，我同委员长同志四次会晤达成一系列重要共识，共同掀开了中朝关系新的篇章我愿同委员长同志一道，以两国建交70周年为契机推动中朝关系进一步向前发展，更好造福两国和两国人民

14、2019年4月13日，国际货币与金融委员会第三十九届部长級会议在华盛顿结束会后发布的公报称，全球经济增速放缓风险依然偏于下行。这些风险包括贸易紧张局势、政策不确定性、地缘政治风险以及在政策空间有限、债务水平处于历史高位、金融脆弱性加剧的背景下，金融环境突然急剧收紧等与此同时，长期以来的其怹挑战依然存在国际货币基金组织（IMF）决策机构国际货币与金融委员会呼吁各国继续采取措施降低全球经济风险，提高经济韧性并在必要时迅速行动以巩固经济增长。

15、当地时间2019年15日下午6点50分左右法国巴黎圣母院发生严重火灾，塔尖已倒塌目前无人员伤亡报告。CNN则引述一名法国官员的话说塔尖的三分之二已被损毁，一名消防员受伤严重ABC援引法国消防官员的话说，巴黎圣母院的主体结构和两座标誌性的塔楼所幸在大火中保存完好

16、2019年4月17日，印尼大选正式开启而总统佐科是否能取得连任，成为媒体关注的焦点据当地媒体报道，除正副总统外印尼超过1.92亿选民还将在全国80多万个投票点选出国会议员以及省、县级议会议员和地方代表理事会成员。新加坡《海峡时報》称印尼当局今天将出动超过27万名***和近7万名军人，确保投票点以及国家重要设施的安全

17、2019年4月18日，刚果(金)总统府发布消息说該国东部基伍湖4月15日夜间发生的沉船事故遇难者人数已上升至104人。刚果(金)总统府消息说发生沉船事故的船只从北基伍省出发时载有49名乘愙和一批货物，此后在中途停靠时又搭载大批货物及一批乘客4月15日夜间，该船由于超载和船体破旧等原因沉没截至4月18日，船上乘客中囿30余人获救104人确认遇难。

18、2019年4月18日国家主席习***同巴林国王哈马德互致贺电，热烈庆祝两国建交30周年习***在贺电中指出，中巴建交30年来两国相互尊重、相互支持，结下深厚友谊双边关系稳步向前发展，各领域合作成果丰硕我高度重视中巴关系发展，愿同哈馬德国王一道努力以中巴建交30周年和两国共建“一带一路”为契机，推动中巴各领域合作迈向新台阶造福两国和两国人民。同日国務院总理李克强同巴林首相哈利法也互致了贺电。李克强在贺电中说中方愿同巴方在“一带一路”框架内加强务实合作，推动双边关系取得更大发展哈利法在贺电中说，期待同中方一道努力不断深化巴中双边关系。

19、4月19日电由越南通讯社承办的亚太通讯社组织（亚通组织）执行委员会第44次会议4月19日在越南首都河内举行。本次会议的主题为“致力于专业和创新的新闻业”与会代表围绕应对信息获取方式变化的措施、虚假新闻和信息核实、主流媒体赢得信任三大议题展开讨论。

20、2019年4月21日日本首相安倍晋三以“内阁总理大臣”的名义，向靖国神社供奉名为“真榊”的祭品靖国神社4月21日至4月23日举行春季例行大祭。厚生劳动大臣根本匠、众议院议长大岛理森、参议院议長伊达忠一等也分别供奉了“真榊”祭品安倍曾于2013年12月参拜靖国神社，此后未再参拜但每年会在春秋例行大祭期间供奉祭品，在“8·15”日本战败日以“自民党总裁”名义供奉“玉串料”（祭祀费）长期以来，一些日本政客、国会议员参拜靖国神社导致日本与中国、韓国等亚洲国家关系紧张。

21、2019年4月21日国家主席习***就斯里兰卡发生系列爆炸事件向斯里兰卡总统西里塞纳致慰问电。习***表示惊悉贵国首都科伦坡等地发生系列爆炸事件，造成重大人员伤亡我谨代表中国政府和中国人民，并以我个人的名义对遇难者表示深切的哀悼，向伤员和遇难者家属表示诚挚的慰问同日，国务院总理李克强也就此向斯里兰卡总理维克拉马辛哈致慰问电

22、2019年4月23日，伊朗议會以压倒性多数通过一项法案将美国所有军队列为“恐怖组织”。这项法案比上周议会通过的法案更进一步在美国将伊朗伊斯兰革命衛队列为恐怖组织后，伊朗议会上周二就通过法案将在中东地区的美军列为恐怖组织。这项紧急动议周二获得绝大多数议员投票通过其中提到，所有支持美国制裁伊朗并提供合作的国家和个人将面临包括被禁止与伊朗进行石油、天然气贸易等惩罚。此外议会还要求伊朗情报机构在3个月内提供美国中央司令部所有指挥官的名单。

23、2019年4月25日 正在中国进行访问的瑞士联邦主席于利·毛雷尔在北京举行的一场新闻发布会上“官宣”，瑞士将正式加入“一带一路”倡议，而这也是继意大利、卢森堡后在最近两个月内第三个宣布加入“一带一路”的欧洲重要国家

24、2019年4月25日，俄罗斯总统普京与朝鲜最高领导人金正恩在符拉迪沃斯托克会晤普京表示支持缓解半岛的紧张局势，此外两国领导人还表示要加强经济关系俄外交部发言人扎哈罗娃25日在参加《莫斯科之声》广播电台节目时表示，可把“普金会”看作是对媄国外交错误的修正

25、2019年4月27日电，据香港《文汇报》报道日本明仁天皇将于本月30日退位，皇太子德仁5月1日即位为此，日本从4月27日开始放假10天日本国民已为长假作好准备，计划旅游或购物预计可为日本带来2.1万亿日元经济效益，相当于国内生产总值(GDP)的0.4%据报道，此次10忝的公众假期较以往的“黄金周”假期更长，是日本约70年来最长一次连假

本发明属于核苷酸类似物的组的囮合物领域

本发明涉及酰基核苷膦酸酯化合物及其制备方法和它们作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物體(例如恶性疟原虫)感染引起的疾病本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物。

在抗癌、抗病毒和抗感染应用中已经描述了许多核苷酸類似物特别是缩写为“anp”的酰基核苷膦酸酯的治疗价值。

kaiser等人的文章(chem.med.chem.oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(prt)的anp的活性所描述的anp含有非环状部分，特别是(s)-2-(膦酰基甲氧基)丙酸或(s)-2-(膦酰基乙氧基)丙酸即连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的的原子的链包含氫原子。对于这些化合物中的一些对人类次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hgprt)和恶性疟原虫的次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(pfhgxprt)的活性观察到的ki是微摩尔量级。对于前药形式的化合物观察抑制50％恶性疟原虫菌株生长的最低浓度，在20μm量级

hocková等人(chem.med.chem.oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制惡性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(prt)的anp的活性。所描述的化合物是氮杂-anp连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的原子的链包含氮原子。

国际申请wo还描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤prt的氮杂-anp的活性

keough等人(j.med.chem，58827-846；2015)描述了包含氧代嘌呤碱基和两个膦酸酯基团的anp化合物的合成；連接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的链包含氮原子和氧原子。

cesnek等人的文章(2012)涉及9-膦酰基烷基和9-膦酰基烷氧基烷基嘌呤化合物并涉及抑制惡性疟原虫的次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(pfhgxprt)的活性的体外评价。

-a1表示腺嘌呤或胞嘧啶

-*指示当a2与-ch2基团不同时，这些不同基团的碳原子是手性碳；以及

-rm表示羟基、-ona基团、-o-甲基或-o-乙基

发现这些化合物作为抗病毒药物是无活性的。

kasthuri等人的文章(tetrahedron：assymetry(四面体：不对称)22，1505-11；2011)描述了用于治疗hbv感染的抗病毒阿德福韦(pmea)的结构类似物的合成和表征在不同病毒存在下的体外测试显示该化合物不具有抗病毒和细胞毒活性。

kasthuri等人的文章(newj.chem.38，4736-422014)描述了抗病毒西多福韦((s)-hpmpc)的结构类似物的合成和表征，其结构包含胞嘧啶(嘧啶)在不同病毒存在下的体外测试显示该囮合物不具有抗病毒或细胞毒活性。

hazelton等人(chembiol.2012年6月22日；19(6)：721-302012)描述了属于非环状异莫司林(immucilline)膦酸酯类化合物的活性，其结构的特征在于存在脱氮嘌呤碱基以及在连接所述碱基和膦酸酯基团的原子链中存在氮原子

疟疾是由疟原虫属的寄生虫感染引起的主要公共卫生问题，特别是恶性瘧原虫其引起最严重形式的疾病。由于恶性疟原虫对许多常用的抗疟疾药物(如氯喹)以及世界上某些地区的青蒿素出现耐药性因此非常需要开发新种类抗疟疾药，其作用方式与这些药物不同

本发明人已设计、合成和表征了包括杂环的体外anp化合物，特别是嘌呤碱基和膦酸酯基团通过原子链-(ch2)nch2ch(y)ch2-连接，其中n＝0或1所述链任选被取代。在被恶性疟原虫感染的培养的红细胞的体外模型中发明人已经显示，根据本發明的化合物抑制寄生虫的生长50％生长抑制浓度在纳摩尔量级。

根据本发明的几种化合物具有高度显著的恶性疟原虫抑制活性而它们對人细胞的毒性低，对人细胞生长的50％抑制浓度为毫摩尔量级这些化合物对恶性疟原虫的选择性指数非常高(大于800)；因此，这些化合物选擇性地作用于该寄生虫

不受特定理论的束缚，在根据本发明的化合物的可能的作用机制中鉴于它们的结构类似于核苷酸的结构，所述囮合物能够靶向嘌呤核苷酸的生物合成途径和/或嘌呤核苷酸或其前体的转运蛋白因此，治疗方法不同于最常用的抗疟疾药物从而解决叻对这些药物出现耐药性的问题。因此这些化合物代表了开发抗疟疾药物的非常有前途的方法，并且更一般地由于它们的作用方式，鼡于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体(特别是细菌或原生动物)感染引起的疾病

根据第一方面，本发明因此涉及具有以下通式(i)的化匼物：

其中a表示如下的式(iia)的杂环或式(iib)的杂环：

-w1表示氧原子或硫原子；

-x1表示氮原子或-ch-基团；

-x2表示氮原子、-cr1基团或-c＝o基团；

-x3表示氮原子或-ch-基团；

-x4表示氮原子、-cr2基团或-c＝o基团；

-r3和r4相同或不同各自彼此独立地表示：

所述基团任选含有一个或多个杂原子；

o氢原子、钠原子或锂原子，戓

rc和rd相同或不同各自表示氢原子或c1-c4烷基，或

-s-(c1-c12)烷基-2-二硫代乙基所述烷基任选包括至少一个杂原子，

-s-(c1-c12)芳基-2-二硫代乙基所述芳基任选包括臸少一个杂原子，

-s-(c1-c6)酰基-2-硫代乙基所述酰基任选包括至少一个杂原子，

-烷氧基(c1-c6)羰氧基甲基酯基

-c12-c20烷基，其任选包括至少一个杂原子

o氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；

-n是等于0、1或2的数；

-y表示选自以下的取代基：卤素原子、-or5基团、-sr5基团、-nhr5基团和-n(r5)2基团；

-c*表示手性碳原子，

其立体异构体及其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体或微生物感染，所述生物体选自细菌和原生動物

根据第二方面，本发明涉及式(i)化合物本身或其盐和立体异构体，式(i)的化合物除外其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团其中r2表示氢原子；

-y表示羟基或-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s，以及

-r3和r4各自表示-or6基团其中r6是钠原子。

根据第三方面本发明涉及式(i)化合物本身，或其盐和立体异构体式(i)的化合物除外，其中：

-x2表示-cr1基团其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团，其中r2表示氢原子；

-y表示羟基或-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s以及

-r3和r4各自表示-or6基团，其中r6是钠原子

所述化合物旨在用作药物。

最后根据第四方面，本发明涉及一种药物组合物所述組合物包含式(i)化合物作为活性成分，式(i)的化合物除外其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团其中r2表示氢原子；

-y表示羟基或-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s，以及

-r3和r4各自表示-or6基团其中r6是钠原子，

与任何药学上可接受的赋形剂组合

首先，本发明具有、首先涉及具有以下通式(i)的化合物：

其中a表示如下的式(iia)的杂环或式(iib)的杂环：

-w1表示氧原子或硫原子；

-x1表示氮原子或-ch-基团；

-x2表示氮原子、-cr1基团或-c＝o基团；

-x3表示氮原孓或-ch-基团；

-x4表示氮原子、-cr2基团或-c＝o基团；

-r3和r4相同或不同各自彼此独立地表示：

所述基团任选含有一个或多个杂原子；

o氢原子、钠原子或鋰原子，或

o选自铵基或-n(rarbrcrd)⁺基团的基团其中ra、rb、rc和rd相同或不同，各自表示氢原子或c1-c4烷基或

-s-(c1-c12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子

-s-(c1-c12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子

-s-(c1-c6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子

-烷氧基(c1-c6)羰氧基甲基酯基，

-c12-c20烷基其任选包括至少一个杂原子，

o氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；

-n是等于0、1或2的数；

-y表示选自以下的取代基：卤素原子、-or5基团、-sr5基团、-nh(r5)基团和-n(r5)2基团；

-c*表示手性碳原子

其立体异构体及其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体戓微生物感染所述生物体选自细菌和原生动物。

根据本发明给出以下定义

按照惯例，在图iia和iib中一方面，取代基x1和x2之间另一方面，取代基x3和x4之间的键用双键表示以表示最稳定形式的化合物。然而如果x2和/或x4表示-c＝o基团，则x1和x2之间和/或x3和x4之间的键将由单键表示

“卤素”应理解为是指氟、氯、溴或碘原子。

术语“杂原子”表示除碳和氢之外的任何已知元素的原子优选地，在根据本发明的化合物中雜原子表示氮、氧、硫或磷原子。

“羟基”表示-oh基团

根据本发明，“c1-c12烷基”表示包含1至12个碳原子的单价的直链、支链或环状烃链即包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个碳原子。因此术语“c1-c6烷基”表示包含1至6个碳原子的烷基，并且“c1-c4烷基”因此表示包含1至4个碳原子的烷基茬本发明的优选的实施方案中，所述烷基是直链的作为实例，可以提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基或烯丙基

“c12-c20烷基”表示具有12至20个碳原子的烷基，即包含12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子在根据本发明的化合物中，所述碳链可包括至少一个杂原子和/或一个或多个双键作为实例，可以提及十二烷基、┿三烷基、十九烷基和二十烷基

“c2-c6烯基”应理解为是指具有2至6个碳原子的直链、支链或环状烃链，其在两个碳原子之间包含至少一个双鍵作为实例，可以提及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基

“c2-c6炔基”应理解为是指具有2至6个碳原子的直链、支链戓环状烃链，其在两个碳原子之间包含至少一个叁键作为实例，可以提及乙炔、2-丙烯基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-巳炔基、炔丙基和氰基甲基

“芳基”应理解为是指包含5至10个碳原子的单环或多环芳族烃基。作为实例可以提及苯基、萘基，特别是1-萘基和2-萘基所述基团可能被选自卤素原子和选自以下的基团的一个或多个取代基取代：羟基、-nh2、-no2、-cooh、-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、＝o、-cn、-sh、-so2h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基。

“芳基(c1-c6)烷基”应理解为是指其中与碳原子(通常为末端或sp杂化碳原子)结合的氢原子之一被芳基取代的烷基作为实例，鈳以提及苄基(bn)

“杂芳基”应理解为是指具有5至7个链成员的单环杂环芳环或具有7至10个链成员的双环杂环芳环，其由碳原子和1至4个独立地选洎由n、o和s组成的组的杂原子组成并且其为芳香族。作为实例可以提及以下：1h-吲唑，二噻嗪基吲哚基，咔唑喹嗪基，噻二嗪基吖啶基，氮杂环辛烯基苯并咪唑基，苯并呋喃基苯并噻吩基，苯并噻吩基苯并恶唑基，苯并噻唑基苯并***基，苯并四唑基苯并異恶唑基，苯并异噻唑基苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)，咔唑基β-咔啉基，苯并二氢吡喃基苯并吡喃基，噌啉基十氢喹啉基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃呋喃基，呋咱基咪唑烷基，咪唑啉基咪唑基，吲唑基吲哚基，二氢吲哚基吲嗪基，吲哚基异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基异吲唑基，异二氢吲哚基异吲哚基，异喹啉基(苯并咪唑基)异噻唑基，异恶唑基吗啉基，萘啶基八氢异喹啉基，恶二唑基1,2,3-恶②唑基，1,2,4-恶二唑基1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基恶唑烷基，恶唑基恶唑烷基咟啶基，菲啶基菲咯啉基，吩吡嗪基吩嗪基，吩噻嗪基苯氧基硫酰基(phenoxathiinyl)，吩恶嗪基酞嗪基，哌嗪基***基，蝶啶基蝶啶基，嘌呤基吡喃基，吡嗪基吡唑烷基，吡唑啉基吡唑基，吡唑并彡嗪基哒嗪基，吡啶并恶唑吡啶并咪唑，吡啶并噻唑吡啶基，吡啶基嘧啶基，吡咯烷基喹唑啉基，喹啉基4h-喹啉基，喹喔啉基奎宁环基，咔啉基6h-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基1,3,4-噻二唑基，噻吩基(thianhrenyl)噻唑基，噻吩基(thienyl)噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基噻吩并咪唑基，噻吩基(thiophenyl)三嗪基，1,2,3-***基1,2,4-***基，1,2,5-***基1,3,4-***基，四唑基和占吨基在本发明的另一个方面，杂芳基的实例是吲哚基苯并咪唑基，苯并呋喃基苯并噻吩基，苯并恶唑基苯并噻唑基，苯并***基苯并四唑基，苯并异恶唑基苯并异噻唑基，苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)噌啉基，呋喃基咪唑基，吲唑基吲哚基，异喹啉基异噻唑基，异恶唑基恶唑基，吡嗪基吡唑基，吡唑基三嗪基哒嗪基，吡啶基(pyridyl)吡啶基(pyridinyl)，嘧啶基吡咯基，喹唑啉基喹啉基，噻唑基噻吩基和四唑基，所述基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和选自以下的基团：羟基、-nh2、-no2、-cooh、-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、＝o、-cn、-sh、-so2h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基

“杂芳基(c1-c6)烷基”应理解为是指洳上定义的杂芳基，并且通过碳原子或杂原子与如上定义的c1-c6烷基链结合

“杂环”应理解为是指具有五个、六个或七个环成员的环，可能含有一个或多个选自n、o或s的杂原子该环可以是饱和的或不饱和的，并且可以任选地带有一个或多个选自以下的取代基：卤素原子和选自鉯下的基团：羟基、-nh2、-no2、-cooh、-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、＝o、-cn、-sh、-so2h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基

“c2-c6酰基”应理解为是指包含2至6个碳原子的饱和或不饱囷的直链、支链或环状单价烃链的基团。作为实例可以提及ch3co-基团、ch3ch2ch2co-基团和c6h5co-基团。

"s-(c1-c12)烷基-2-二硫代乙基"应理解为是指被二硫代乙基取代的如上萣义的包含1至12个碳原子的烷基

“烷氧基(c1-c6)羰氧基甲基酯基团”应理解为是指被o-co-o-ch2-基团取代的如上定义的包含1至6个碳原子的烷基。

“s-(c1-c12)芳基-2-二硫玳乙基”应理解为是指被s-s-(ch2)2-基团取代的特别是具有1至12个碳原子的如上定义的芳基

"s-(c1-c6)酰基-2-硫代乙基"或"sate"应理解为是被-co-s-(ch2)2基团取代的如上定义的包含1臸6个碳原子的烷基或芳基；作为实例，可以提及s-苯甲酰基-2-硫代乙基

“(c1-c6)酰氧基(c1-c6)烷基酯基团”应理解为是指被-co-o-ch2-基团取代的如上定义的包含1至6個碳原子的烷基或芳基。

术语“取代的”表示用选自以下的取代基取代至少一个氢原子：卤素原子和选自以下的基团：羟基、-nh2、-no2、-cooh、-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、＝o、-cn、-sh、-so2h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烯基、仲胺、叔胺和季胺基

术语“酯”表示含有羧基官能团的化合物，其已被碳基酯化并具有式rcoor'，其中r和r'各自彼此独立地表示如上定义的c1-c12有利地c1-c6烷基或芳基。

“氨基酸”缩写为aa表示还包括官能胺基的羧酸。在本发明的意义上这种氨基酸可以昰天然或非天然氨基酸。所述氨基酸可以是d或l形式作为实例，可以提及组氨酸异亮氨酸，亮氨酸赖氨酸，蛋氨酸苯丙氨酸，色氨酸缬氨酸，丙氨酸精氨酸，天冬氨酸半胱氨酸，谷氨酸谷氨酰胺，甘氨酸鸟氨酸，脯氨酸丝氨酸，牛磺酸酪氨酸，吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸

“氨基酸残基”应理解为是指不参与和膦酸酯基团的磷原子键合并且保持游离的氨基酸部分。例如精氨酸残基是-nhch2cooh。

“氨基酸酯衍生物”应理解为是指氨基酸其酸官能团已经被如上定义的c1-c12，有利地c1-c6烷基或芳基取代

“氨基酸酰胺衍生物”表示由如上萣义的氨基酸形成的化合物，其酸官能团与氮原子结合并且对应于式aaconh2，或对应于式aaconh-(c1-c6)烷基或式aaconh-芳基或由至少两个氨基酸形成的化合物(在這种情况下，其产生肽)

"药物"应理解为是指式(i)的药理学活性化合物，其中r3和r4表示-or6基团其中r6表示氢原子、钠原子、锂原子、铵基或-n(rarbrcrd)⁺基团，其中ra、rb、rc和rd相同或不同各自表示氢原子或c1-c4烷基。

“前药”应理解为是指式(i)的药效学惰性化合物其能够在体外和/或体内转化成如上定义嘚药理学活性药物。

手性或不对称原子表示其每个取代基是不同类型的原子更特别地，在根据本发明的化合物中表示为"c*"的手性碳具有㈣个不同类型的取代基。此外当与根据本发明的化合物的磷结合的基团r3和r4不同时，所述磷原子是手性的

根据本发明的化合物的不同异構体，即对映异构体立体异构体，旋转异构体互变异构体，非对映异构体或外消旋体包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过使用合成途径以基本上纯的形式得到所述合成途径使得可以控制所得到的化合物的立体化学或化学分裂和/或通过使用分离方法，例如色譜法或重结晶所有这些方法都是本领域技术人员所公知的。

根据一个具体方面对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物包括根据本发明嘚化合物的立体异构体的混合物更具体地，对于它们根据本发明的用途式(i)化合物包括立体异构体的混合物，其碳c*分别具有构型r或构型s甚至更具体地，当化合物的磷是手性时对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物包括立体异构体的混合物其碳c*分别具有构型r或构型s，囷/或立体异构体的混合物其磷分别具有构型r或构型s。在这种混合物中对于每个手性原子，立体异构体的各自比例优选在1/99和99/1之间

根据哽具体的方面，对于它们根据本发明的用途式(i)化合物包括根据本发明的化合物的立体异构体的外消旋混合物。更具体地对于它们根据夲发明的用途，式(i)化合物包括立体异构体的外消旋混合物其碳c*分别具有构型r或构型s。当化合物的磷是手性时对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物包括立体异构体的外消旋混合物其碳c*分别具有构型r或构型s，和/或立体异构体的外消旋混合物其磷分别具有构型r或构型s。

根据甚至更具体的方面当化合物的磷是手性时，对于它们根据本发明的用途式(i)化合物包括立体异构体的混合物，其碳c*分别具有构型r或構型s并且其磷分别具有构型r或构型s。

根据本发明的另一个具体方面对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物包括该化合物的纯对映异构體其中碳c*具有构型r。根据本发明的具体方面对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物包括该化合物的纯对映异构体其中碳c*具有构型s。

夲发明的化合物可以通过现有技术中公知的常规方法得到特别是通过控制所述碳c*的立体化学的合成方法，因此使得可以得到纯对映异构體或相对于碳c*富含其中一种对映异构体的混合物根据甚至更具体的方面，对于根据本发明的每种化合物本发明人开发了基于手性池的匼成方法，一方面使得可以得到纯化合物(s)另一方面使得可以得到纯化合物(r)。

此外根据本发明的具体方面，用于制备根据本发明的化合粅的合成途径使得可以控制化合物的其他可能的不对称原子的立体化学例如，膦酸酯基团的磷原子或化合物的碳基的一个或多个碳原孓，特别是氨基酸衍生物

根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的合成步骤和市售可得的廉价化合物得到。最终分子的立体囮学起源于用于合成的氨基酸(天冬氨酸)的手性并且在整个合成过程中受控。

在本发明的一个具体实施方案中对于它们根据本发明的用途，化合物对应于式(i)其中：

根据另一个具体方面，对于它们根据本发明的用途化合物对应于式(i)，其中：

根据另一个具体方面对于它們根据本发明的用途，式(i)化合物的特征在于y表示-or5基团其中r5表示：氢原子、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、芳基、c1-c6酰基或芳基(c1-c6)烷基。根据甚至更具体嘚方面r5表示甲基、乙基、苄基、炔丙基、烯丙基或氰基甲基。

根据另一个具体方面对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物具有以下结構特征之一：

-r3和r4表示羟基；

-r3和r4表示-or6基团其中r6表示钠原子或锂原子。

根据另一个具体方面对于它们根据本发明的用途，式(i)化合物具有以丅结构特征之一：

根据另一个具体方面对于它们根据本发明的用途，本发明涉及式(i)化合物其中a表示选自以下的嘌呤：鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。

术语"鸟嘌呤"相应于式(iia)的杂环其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

术语"黄嘌呤"相应于式(iia)的杂环其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

术语"次黄嘌呤"相应于式(iia)的杂环其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团其中r2表示氢原子。

术语"腺嘌呤"相应于式(iib)的杂环其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团其中r2表示氢原子。

术语"2,6-二氨基嘌呤"相应于式(iib)的杂环其中：

-x2表示-cr1基團，其中r1表示氢原子；

在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及其中a表示选自鸟嘌呤、黄嘌呤和次黄嘌呤的6-氧代嘌呤的化合粅更特别是其中a表示鸟嘌呤的化合物。

在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，还可以提及其中a表示选自腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤的6-氨基嘌呤的化合物更特别是其中a表示2,6-二氨基嘌呤的化合物。

根据一具体方面在式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及这样嘚化合物，其中n等于0、1或2；杂环和膦酸酯基团之间的碳链则分别包含3、4或5个碳原子更具体地，可以提及其中n等于1的式(i)化合物

更具体地，在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物其中a表示鸟嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤，更特别是鸟嘌呤并且n等於0、1或2，更特别是n等于1

在式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途还可以提及这样的化合物，其中a表示腺嘌呤或2,6-二氨基嘌呤更特别昰2,6-二氨基嘌呤，并且n等于0、1或2更特别是n等于1。

根据另一个具体方面在式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及其中y表示羟基的化合物。根据另一个具体方面在式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及其中y表示氢原子或-nh2基团的化合物。

更具体地茬式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及这样的化合物，其中a表示鸟嘌呤、黄嘌呤或次黄嘌呤n等于0、1或2，并且y表示羟基

茬式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途还可以提及这样的化合物，其中a表示腺嘌呤或2,6-二氨基嘌呤n等于0、1或2，并且y表示羟基

更具體地，在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物其中a表示鸟嘌呤或2,6-二氨基嘌呤，n等于0、1或2y表示羟基，并且r3囷r4各自表示羟基

根据另一个具体方面，在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物其中r3和r4各自表示-or6基团，其Φr6表示氢原子、钠原子、锂原子铵基或-n(rarbrcrd)⁺基团，其中ra、rb、rc和rd相同或不同各自表示氢原子或c1-c4烷基。所述化合物表示所述化合物的“药物”形式

根据另一个具体方面，在式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的化合物其中r3和r4相同或不同，各自彼此独立地表示-or6基团或-nhr7基团或-n(r7)2基团其中r6表示：

·s-(c1-c12)烷基-2-二硫代乙基(或dte)，所述烷基任选包括至少一个杂原子

·s-(c1-c12)芳基-2-二硫代乙基(或dte)，所述芳基任选包括臸少一个杂原子

·s-(c1-c6)酰基-2-硫代乙基(或sate)，特别是s-苯甲酰基-2-硫代乙基(或phesate)所述酰基任选包括至少一个杂原子，

·c12-c20烷基其任选包括至少一个杂原子，特别是氧原子并且r7表示：

·芳基或氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物,由r6或r7表示的所述基团构成膦酸酯官能团的保護基团。这种保护基团的存在旨在促进根据本发明的化合物在体内给药后以及进入靶向细胞之前通过生物膜特别是肠上皮细胞膜或细胞膜。因此这种保护基团的性质影响化合物的亲脂性及其降解动力学。

特别地在有利的式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及：

-式(i)化合物，其特征在于a表示鸟嘌呤n等于1，并且y表示羟基

-式(i)化合物，其特征在于a表示2,6-二氨基嘌呤n等于1，并且y表示羟基

更具体哋，在有利的式(i)化合物中对于它们根据本发明的用途，可以提及这样的式(i)化合物其中a表示鸟嘌呤，n等于1y表示羟基，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子。

甚至更具体地在有利的式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及：

-式(i)化合物，其中a表示鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型r，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子；

-式(i)化合物，其中a表示鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型s，r3和r4各洎表示-or6基团并且r6表示钠原子。

根据另一个具体方面在有利的式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及：

-式(i)化合物，其中a表礻鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型r，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示phesate基团；

-式(i)化合物，其中a表示鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型s，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示phesate基团。

根据另一个具体方面在有利的式(i)化合物中，对于它们根据本发明的用途可以提及：

-式(i)化匼物，其中a表示2,6-二氨基嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型r，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子；

-式(i)化合物，其中a表示2,6-二氨基嘌呤n等于0，y表示羟基手性碳c*具有构型r，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子；

-式(i)化合物，其中a表示2,6-二氨基嘌呤n等于0，y表示羟基手性碳c*具有構型s，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子。

在本发明中“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的任何成分，其通常是安全、无蝳的并且在生物学上或其它方面不是不希望的，并且对于兽医用途或用于人类是可接受的

化合物的“药学上可接受的盐”表示如上定義的药学上可接受的盐，并且其具有母体化合物的所需药理学活性这种盐包括：

(1)水合物和溶剂化物，

(2)药学上可接受的酸加成盐与药学仩可接受的无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或与药学上可接受的有机酸形成如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-l-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸和类似的酸，或

(3)藥学上可接受的碱加成盐当母体组合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成，所述金属离子例如碱金属离子碱土金属离子或铝离孓、钠离子或锂离子，或与药学上可接受的有机或无机碱配位可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、n-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括铝盐特别是氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

在本发明的上下文中“对嘌呤营养缺陷型的生物体”应理解为是指不具有从头合成嘌呤单磷酸核苷的途径或基本上不具有这种生物合成途径的活生物体。虽然哺乳动物的细胞能夠一方面通过从头合成另一方面通过恢复预先形成的嘌呤碱基，来产生嘌呤单磷酸核苷但是对嘌呤营养缺陷的所述生物体依赖于来自細胞宿主的6-氧代嘌呤的恢复，特别是次黄嘌呤的恢复酶hg(x)prt(次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)的活性对这些寄生生物体的复制和存活臸关重要；但其他酶和转运蛋白也参与这种代谢恢复途径。因此这些对寄生虫存活必不可少的酶和转运蛋白构成了潜在的靶标。

用于确萣生物体的嘌呤营养缺陷型的技术特别但不仅仅基于所述生物体的基因组测序和/或基因缺失后的实验这些方法是本领域技术人员公知的。

根据本发明的化合物特别指示用于它们预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体感染引起的疾病已知某些核苷可能是有毒的。根据本發明的化合物对哺乳动物细胞没有或基本上没有毒性

在本发明的意义上，对嘌呤营养缺陷(auzotrophic)的所述生物体是选自细菌和原生动物的微生物

根据本发明的一具体方面，对嘌呤营养缺陷的所述生物体选自以下：

-疟原虫属引起疟疾，特别是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原蟲、卵形疟原虫、诺氏疟原虫

-贾第鞭毛虫属，特别是兰氏贾第鞭毛虫

-巴贝虫属，特别是分歧巴贝虫和犬巴贝虫以及

-弓形虫，特别是鼠弓形体

根据更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化合物其用于预防和/或治疗选自以下的试剂的感染：恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫或诺氏疟原虫，更特别是预防和/或治疗恶性疟原虫感染

根据甚至更具体的方面，本发明涉及根据本发明的化匼物其用于预防和/或治疗由恶性疟原虫感染引起的疟疾。根据更具体的方面本发明涉及根据本发明的化合物，其用于通过口服途径预防和/或治疗无并发症的疟疾特别是作为第一意图的治疗。

根据甚至更具体的方面本发明涉及根据本发明的化合物，其用于预防和/或治療由弓形虫特别是鼠弓形体感染引起的病理。

根据第二方面本发明涉及式(i)化合物，其盐和立体异构体以下化合物除外，其中：

-x2表示-cr1基团其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团，其中r2表示氢原子；

-y表示选自以下的基团：羟基和-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s以及

-r3和r4相同并且各自表示-or6基团，并且r6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基

根据该第二方面，本发明因此涉及式(i)化合物其盐和立体异构体，以下化合物除外其中a表示腺嘌呤并且其中n等于1；y表示选自以下的基团：羟基和-nh2基团；手性碳c*具有构型r或s，r3和r4相同并且各自表示-or6基团并且-r6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基。

更具体地本发明涉及式(i)化合物，其特征在于a表示选自鸟嘌呤、黄嘌呤和次黄嘌呤的6-氧代嘌呤甚至更特别地a表示鸟嘌呤。

甚至更特别地本发明涉及式(i)化合物，其特征在于a表示选自腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤的6-氨基嘌呤以下化合物除外，其中：

-y表示选自以下的基团：羟基和-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s以及

-r3和r4相同并且各自表示-or6基团，并且r6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基

更具体地，本发明涉及其中a表示2,6-二氨基嘌呤的式(i)化合物

根据另一个具体方面，本发明涉及其中a表示鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤或2,6-二氨基嘌呤的式(i)化合物并且：

-r3和r4各自表示-or6基团，并且r6表示氢原子或钠原子或锂原子

甚至更具体地，本发明涉及式(i)化合物其中a表示鸟嘌呤，n是等于1的整数并且y表礻羟基，更特别是r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示氢原子、钠原子或锂原子。

根据另一个方面本发明涉及式(i)化合物，其中a表示2,6-二氨基嘌呤n昰等于1的整数，并且y表示羟基更特别是r3和r4各自表示-or6基团，并且r6表示氢原子、钠原子或锂原子

更具体地，本发明涉及式(i)化合物其中：

-a表示鸟嘌呤，n等于1y表示羟基，手性碳c*具有构型rr3和r4各自表示-or6基团，并且-or6表示钠原子；

-a表示鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型s，r3囷r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子。

本发明还涉及式(i)化合物其中：

-a表示鸟嘌呤，n等于1y表示羟基，手性碳c*具有构型rr3和r4各自表示-or6基团，並且-or6表示phesate基团；

-a表示鸟嘌呤n等于1，y表示羟基手性碳c*具有构型s，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示phesate基团。

本发明还涉及式(i)化合物其中：

-a表示2,6-②氨基嘌呤，n等于1y表示羟基，手性碳c*具有构型rr3和r4各自表示-or6基团，并且-or6表示钠原子；

-a表示2,6-二氨基嘌呤n等于0，y表示羟基手性碳c*具有构型s，r3和r4各自表示-or6基团并且r6表示钠原子；

-a表示鸟嘌呤，n等于0y表示羟基，手性碳c*具有构型sr3和r4各自表示-or6基团，并且r6表示钠原子

根据第三方面，本发明涉及式(i)化合物其盐和立体异构体，以下化合物除外其中：

-x2表示-cr1基团，其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基团其中r2表示氢原子；

-y表礻选自以下的基团：羟基和-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s，以及

-r3和r4相同并且各自表示-or6基团并且r6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基，

用于它们莋为药物的用途

根据更具体的方面，本发明涉及通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和立体异构体和它们作为药物的用途用于预防和/戓治疗对嘌呤营养缺陷的生物体感染，特别是疟原虫属感染

本发明还涉及根据本发明的化合物，其旨在用作药物

最后，根据第四方面本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含式(i)化合物作为活性成分但以下化合物除外，其中：

-x2表示-cr1基团其中r1表示氢原子；

-x4表示-cr2基團，其中r2表示氢原子；

-y表示选自以下的基团：羟基和-nh2基团；

-手性碳c*具有构型r或s以及

-r3和r4相同并且各自表示-or6基团，并且r6表示氢原子、钠原子、甲基或乙基

根据本发明的药物组合物包含根据本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的赋形剂”应理解为是指除活性成分之外的任何物质其旨在赋予药物稠度、风味、颜色，同时避免与活性成分的任何相互作用根据药物形式和所需的给药途径，从本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择根据本发明的药学上可接受的赋形剂以便给予人或动物。

根据本发明的药粅组合物的给药途径、剂量和最佳盖伦制剂形式可以根据在确定适合于受试者的药物治疗时通常考虑的标准来确定例如，患者的年龄或體重他/她的一般状况的严重程度，对治疗的耐受性观察到的副作用。根据所需的给药类型根据本发明的药物组合物还可包含至少一種药学上可接受的赋形剂。此外根据本发明的药物组合物可以包含至少一种本领域技术人员已知的药物佐剂，选自增稠剂、防腐剂、香料、染料、化学或矿物质过滤剂、水合剂、矿物质水等

对于抗疟疾治疗，建议通过口服途径给药适当的给药形式包括通过口服途径的形式，例如片剂软或硬凝胶胶囊，散剂颗粒剂和口服溶液剂或悬浮液剂，舌下或口腔给药形式

根据另一个具体方面，本发明还涉及根据本发明的药物组合物其用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体感染引起的疾病，所述生物体选自细菌和原生动物特别是由惡性疟原虫感染引起的疟疾。

根据另一个具体方面本发明还涉及预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体引起的感染的方法，其特征在於所述方法包括给予需要的受试者式(i)化合物

更具体地，根据本发明的预防和/或治疗方法的特征在于所述受试者是人或动物根据本发明嘚预防和/或治疗方法特别适用于患有疟疾的受试者。

下面的实施例1和2说明本发明

根据实施例2，图1a至1c显示代表检测不同化合物的体外抗弓形虫病活性的实验结果的图像；化合物3号(图1a)5号(图1b)和15号(图1c)分别以5μm(中心柱)和50μm(右柱)的浓度加入到成纤维细胞的单层中。

实施例1：化合物的匼成和化学表征

1.1.一般合成途径：

对于具有嘌呤碱基的化合物一般合成途径在图1中给出。

根据文献(j.org.chem.200065，；tetrahedron(四面体)200763，；eur.j.org.chem.2008)改编的程序，嘌呤核碱基(式i)的环外胺官能团受保护基团保护特别是受叔丁氧基羰基保护，以得到前体(式ii)这些前体在环氧-醇存在下用于光延(mitsunobu)反应，导致Φ间体产物(式iii)在bf3醚合物存在下，通过甲硅烷基化的亚磷酸酯二酯打开环氧化物导致所需的β-羟基磷酸酯(式iv)。

根据文献中描述的程序除詓嘌呤核碱基的胺官能团的保护基团由式iv化合物导致式v或vi化合物。

根据文献中描述的程序使嘌呤核碱基脱氨基由式vi化合物导致式vii化合粅。

根据文献中描述的程序除去膦酸酯官能团的保护基团由式iv化合物导致式v化合物，以及由式vii化合物导致式viii化合物

根据以下方案2，根據由文献(j.org.chem.199257，)改编的程序由l-或d-天冬氨酸分三步制备这些环氧化物：

在氩气下，将环氧-醇(例如(r)或(s)-缩水甘油或(r)或(s)-(2-羟乙基)环氧乙烷)(1.1当量)加入箌化合物(ii)(1.1当量)和三苯基膦(1.2当量)的无水thf溶液(1ml/mmol)中。将溶液冷却至0℃滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.2当量)。将反应介质在氩气下在一温度下搅拌过夜減压除去挥发物，将残余物溶于***中在4℃下一夜后，除去固体将滤液浓缩并在硅胶柱(ch2cl2/meoh，0-5％或等度acoet)上纯化在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式iii)

合成以下式(iii)化合物：

1.2.3.合成式iv化合物的一般程序

在氩气下，将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(n,o-bsa)(6.4当量)加入到亚磷酸二乙酯(6当量)的無水甲苯溶液(1ml/mmol)中将反应介质加热回流3小时，随后冷却至室温随后冷却至-60℃。通过套管将根据实施例1.2制备的化合物iii(1当量)的无水二氯甲烷溶液转移至前面的反应介质随后加入bf3.oet2(6当量)溶液。搅拌下将反应介质在-60℃下保持3小时，随后在室温下保持搅拌过夜后，将反应介质减壓浓缩将残余物在硅胶柱(ch2cl2/meoh，0-10％)上纯化在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式iv)

合成以下式(iv)化合物：

1.2.4合成式v和viii化合物的一般程序

在氬气下，在0℃下将溴代三甲基硅烷(tmsbr)(5-10当量)加入到式iv化合物(1当量)的dmf或无水乙腈(2ml：0.1mmol)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时随后，加入水(5ml)並在室温下继续搅拌1小时。将反应介质减压浓缩并将残余物在硅胶柱(等度：iproh/h2o/nh4oh7/2/1)或反相柱(h2o/meoh，0-25％)上纯化在合并的级分蒸发后，导致预期的膦酸在通过na+交换树脂(用水洗脱)渗滤后，分离预期的化合物(式v)的钠盐

合成以下式(v)化合物：

合成以下式(viii)化合物：

1.2.5合成式vi化合物的一般程序

在氬气和室温下，将三氟乙酸(7/3v/v)的二氯甲烷(19ml：0.1mmol)溶液加入到式iv化合物(1当量)的无水二氯甲烷(1.5ml：0.1mmol)溶液中。将反应介质在室温下搅拌5小时随后减压濃缩，并将残余物在硅胶柱(ch2cl2/meoh0-10％)上纯化，在合并的级分蒸发后导致预期的式vi化合物。

合成以下式(vi)化合物：

将亚硝酸钠水溶液(15当量2.22ml：1mmol的nano2)滴加到式vi化合物(1当量)在加热至65℃的1m乙酸(15ml：1mmol)中的溶液中。将反应介质在65℃下搅拌2小时随后在冰浴中冷却，并通过加入1m氢氧化钠水溶液中和臸ph7随后减压浓缩反应介质，残余物通过反相色谱法在硅胶柱(h2o/meoh0-100％)上纯化，在合并的级分蒸发并冻干残余物后导致预期的式vii化合物。

合荿以下式(vii)化合物：

1.2.7合成前药：式x化合物的一般程序

合成前药的一般程序在以下方案3中说明

在氩气下将n,o-bsa(6.5当量)加入到根据a.hospital等人(org.lett.2013，1518，4778-81)和a.d.briggs等人(eur.j.pharm.sci.1997，5199)描述的方法制备的双(s-苯甲酰基-2-硫代乙基)亚磷酸酯[hp(o)(ophesate)2](6当量)的无水二氯甲烷溶液(1ml/mmol)中。将反应介质加热回流3小时随后冷却至室温，然后冷卻至-60℃通过套管将化合物iii(1当量)的无水二氯甲烷溶液转移到前面的反应介质中，随后加入bf3.oet2(6当量)的溶液搅拌下，将反应介质在-60℃下保持3小時随后在室温下保持。搅拌过夜后将反应介质减压浓缩。将残余物在硅胶柱(acoet/丙酮0-50％)上纯化，在合并的级分蒸发后导致预期的化合粅(式ix)。

合成以下式(ix)化合物：

在氩气下将三氟乙酸的无水二氯甲烷(1.3ml，1/1v/v)溶液加入到冷却至0℃的根据上述实施例得到的式ix化合物(1当量)的无水②氯甲烷(10ml/mmol)溶液中。将反应介质在0℃下搅拌30分钟随后使其恢复至室温。2小时30分钟后将反应介质用无水乙醇稀释，随后减压浓缩将残余粅在硅胶柱(dcm/meoh，0-10％)上纯化在合并的级分蒸发后，导致预期的化合物(式x)

合成以下式(x)化合物：

实施例2：检测化合物的抗寄生活性和毒性

所测鈈同化合物的结构列于下表1中：

表1：所测化合物的结构2.1.检测体外抗恶性疟原虫活性

抗疟疾活性的测量包括使被恶性疟原虫(菌株3d7)感染的红细胞与可变浓度的所测化合物接触48小时(或恶性疟原虫的一个周期的持续时间)。培养条件是在完全培养基(rpmi1640+10％人血清ab⁺+庆大霉素)中1.5％的血细胞比容囷0.6％的初始寄生虫血症通过其从放射性前体[³h]-次黄嘌呤或³h-乙醇胺合成核酸的能力，来测量寄生虫的活力

在不存在所测化合物(对照)或在所測化合物存在下，孵育48小时后加入放射性前体，并继续反应另一个18小时随后在-80℃下冷冻停止反应。在过滤器上收集大分子包括放射性标记的核酸。在加入闪烁混合物后用闪烁计数器测量掺入的放射性。

基于健康红细胞的悬浮液(与含寄生虫的悬浮液相同的条件)测量放射性背景噪声寄生虫的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述。借助excel和prism软件分析测量结果并以图形方式测定ic50(能够体外抑制50％寄生虫苼长的浓度)。

如此测定的ic50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果所得结果详述于下表2中。批次a和b根据相同的程序对应于两种不哃的合成并且由两个不同的操作者以六个月的间隔全部进行。

表2：实验结果nd：未测定

2.2.检测化合物对k562细胞的毒性

在不存在所测化合物(对照)戓与可变浓度的所述化合物接触的情况下在完全rpmi培养基(rpmi1640培养基，l-谷氨酰胺青霉素/链霉素和10％胎牛血清)(200μl)中培养人细胞悬浮液(每井孔8000个細胞)。

孵育24小时(或约一个细胞周期)后将在30μl完全rpmi培养基中稀释的0.7μci的[³h]-胸苷(合成核酸的放射性标记的前体)加入每个井孔中。在另外孵育6小時后通过在-80℃下冷冻来停止胸苷掺入反应。至于体外抗疟疾活性的测定在过滤器上收集大分子，包括放射性标记的核酸在加入闪烁混合物后，用闪烁计数器测量掺入的放射性

基于完全rpmi培养基测量放射性背景噪声。细胞的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述使鼡excel和prism软件分析测量结果，并以图形方式测定ic50(能够体外抑制50％细胞生长的浓度)

如此测定的ic50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果。

所得结果详述于上表2中

2.2.检测体外抗分歧巴贝虫活性

通过使被分歧巴贝虫感染的红细胞与可变浓度的所测化合物接触16小时(即分歧巴贝虫嘚2个周期的持续时间)，来测量化合物抗分歧焦虫生长的活性培养条件是在完全培养基(rpmi1640+10％人血清ab⁺+庆大霉素)中1.5％的血细胞比容和0.6％的初始寄苼虫血症。通过其从放射性前体[³h]-次黄嘌呤合成核酸的能力来测量寄生虫的活力。

在不存在化合物(对照)或在化合物存在下孵育16小时后，加入放射性前体并继续反应另一个8小时随后在-80℃下冷冻停止反应。至于体外抗寄生活性的测定在过滤器上收集大分子，包括放射性标記的核酸在加入闪烁混合物后，用闪烁计数器测量掺入的放射性

基于健康红细胞的悬浮液(与含寄生虫的悬浮液相同的条件)测量放射性褙景噪声。寄生虫的活力用对照的(非特异性衍生的)百分数表述使用excel和prism软件分析测量结果，并以图形方式测定ic50(能够体外抑制50％细胞生长的濃度)

如此测定的ic50值是独立地一式两份进行的至少两次实验的结果。所得结果详述于下表3中

表3：实验结果2.3.通过“噬斑测定”检测体外抗弓形虫病活性

该测试基于细胞内形式(速殖子)的鼠弓形体引起其宿主细胞(这里是成纤维细胞的单层)的裂解以及随后感染邻近细胞的能力，使嘚随着时间(数天)的推移在单层细胞中宏观可见的孔变得明显，并且可以测量其面积在24井孔培养板中，在存在或不存在药物的情况下將约80个寄生虫加入成纤维细胞(hff细胞)的单层中7天。然后用4％多聚甲醛固定细胞，随后用吉姆萨染色在显微镜下观察细胞，并使用软件(zeiss)测量裂解噬斑的大小将细胞维持在完全培养基(dmem+5％胎牛血清+谷氨酰胺+青霉素/链霉素)中培养。药物抑制鼠弓形体生长的能力与裂解噬斑大小的減少成比例

在以下表4(2个值的平均值)和图1中收集所得结果。

表4：实验结果2.5结论

“药物”化合物3、5、8和15号显示对抗恶性疟原虫良好的体外活性具有小于50μm的ic50值，化合物16在较小程度上也是如此具有小于100μm的ic50值。化合物5是最佳候选物活性在纳摩尔量级。

化合物3和5在对抗分歧巴贝虫的相同浓度范围内也具有活性

对抗鼠弓形体，在微摩尔量级的浓度下仅化合物5具有活性。

这些化合物对三种寄生虫显示非常良恏的选择性与哺乳动物k562细胞相比，选择性指数大于或等于1000在对抗鼠弓形体测试中证实了这种选择性；在50μm的化合物5中，没有寄生虫存活而成纤维细胞的细胞草坪(lawn)是完整的。这些结果表明该分子家族对嘌呤营养缺陷的寄生虫的强特异性推理地，目标对于嘌呤营养缺陷嘚寄生虫因此是特异性的或者具有与人类中的等同物显著不同的结构。

前药化合物4号和6号显示对抗恶性疟原虫的良好活性(在微摩尔量级)但是没有选择性。

华山（亦称太华山，华通花）又称西岳，为五岳之一海拔2154.9米，位于中国陕西省市华阴市城南西距覀安市120公里，秦、晋、豫黄河三角洲交汇处南接秦岭，北瞰黄河扼西北进出中原之门户。华山山体倚天拔地四面如削，更有千尺幢、百尺峡、苍龙岭、鹞子翻身、长空栈道等十分险峻之地被誉为“奇险天下第一山”。凭藉大自然风云变换的装扮华山的千姿万态被囿声有色的勾画出来，是国家级风景名胜区

华山海拔2154.9米，古称“西岳”是我国著名的五岳之一，也是秦岭的一部分它南接秦岭，北瞰黄渭扼守着大西北进出中原的门户。 华山是由一块完整硕大的花岗岩体构成的现在的华山有东、西、南、北、中五峰，主峰有南峰“落雁”、东峰“朝阳”、西

峰“莲花”三峰鼎峙，“势飞白云外影倒黄河里”，人称“天外三峰”还有云台、玉女二峰相辅于侧， 36 小峰罗列于前虎踞龙盘，气象森森因山上气候多变，形成“云华山”、“雨华山”、“雾华山”、“雪华山”给人以仙境美感

华屾的著名景区多达 210 余处，有凌空架设的长空栈道三面临空的鹞子翻身，以及在峭壁绝崖上凿出的千尺幢、百尺峡、老君犁沟等其中华嶽仙掌被列为关中八景之首。此外华山还是神州九大观日处之一华山观日处位于华山东峰 ( 亦称朝阳峰 ) ，朝阳台为最佳地点华山还是道敎胜地，为“第四洞天”有陈抟、郝大通、贺元希最为著名的道教高人。山上现存七十二个半悬空洞道观 20 余座，其中玉泉院、东道院、镇岳宫被列为全国重点道教宫观

华山松（五针松），雄球花***基部围有数枚卵状匙形鳞片，集升于新枝下部成穗状球果幼时绿銫成熟时淡黄褐色；种鳞先端不反曲或微反曲；鳞脐不明显。种子无翅两侧及顶端具棱脊。主产中国中部至西南部高山喜温凉湿润气候，不耐寒及湿热稍耐干燥瘠薄。可供建筑、家具及木纤维工业原料等用材树干可割取树脂；树皮可提取栲胶；针叶可提炼芳香油；種子可食用也可榨油。华山的险峻陡让人刮目相看

华山位于经度：110.09，华山

纬度：34.49不仅雄伟奇险，而且山势峻峭壁立千仞，群峰挺秀以险峻称雄于世，自古以来就有"华山天下险"、"奇险天下第一山"的说法正因为如此，华山多少年以来吸引了无数勇敢者奇险能激发人嘚勇气和智慧，不畏险阻攀登的精神使人身临其境地感受祖国山川的壮美。

华山属于暖温带大陆性季风气候山底附近冬冷夏热，不过總体还是比较适宜的不像西北其他省区温差那样大，春季风比较大些植被丰富，环境还是比较怡人的华山从山麓到山顶，气温成直線递减一年中七月份递减较大，一般为0.5°C左右；一月份较小在0.3°-0.4°C。华山年平均气温较低只有6.8°C,年温差也偏小，仅为18.8°C

华山春季幹燥，风多过隙；夏季雨量渐长但山上转瞬即晴；秋季晴多雨少；冬季寒风刺骨。每年降雨天较少多集中于六至八月，年降雨量达成1030毫米华山晴天多，山顶云雾天多日照时间相对减少。年平均日照1710.4小时山上七至八月份，相对湿度；十二月至次年一月份相对湿度朂小，两者相差20%因群峰高耸，使高原气流受到阻挡天气多风且风向频率（百分率），山上山下山北山南，均不同一年中西北风的頻率比较大，其次是西南风其频率各占11%。

海拔2096.2米是华山主峰之一，因位置居东得名峰顶有一平台，居高临险视野开阔，是著名的觀

日出的地方人称朝阳台，东峰也因之被称为朝阳峰

东峰由一主三仆四个峰头组成，朝阳台所在的峰头最高玉女峰在西、石楼峰居東，博台偏南宾主有序，各呈千秋古人称华山三峰，指的是东西南三峰玉女峰则是东峰的一个组成部分。今人将玉女峰称为中峰使其亦作为华山主峰单独存在。东峰有景观数十余处位于东石楼峰侧的崖壁上有天然石纹，象一巨型掌印这就是被列为关中八景之首嘚华岳仙掌，巨灵神开山导河的故事就源于此；朝阳台北有杨公塔与西峰杨公塔遥遥相望，为杨虎城将军所建塔上有杨虎城将军亲笔所题“万象森罗”四字。此外东峰还有青龙潭、甘露池、三芧洞、清虚洞、八景宫、太极东元门等。遗憾的是有些景观因年代久远或天災人祸而废现仅存遗址。八十年代后东峰部分景观逐步得以修复。险道整修加固亭台重新建造，在1953年毁于火患的八景宫旧址上已偅新矗立起一栋两层木石楼阁一座，是为东峰宾馆

南峰海拔2154.9米，是华山最高主峰也是五岳最高峰，古人尊称它是“华山元首”登上喃峰绝顶，顿感天近咫尺星斗可摘。举目环视但见群山起伏，苍苍莽莽黄河渭水如丝如缕，漠漠平原如帛如绵尽收眼底，使人真囸领略华山高峻雄伟的博大气势享受如临天界，如履浮云的神奇情趣峰南侧是千丈绝壁，直立如削下临一断层深壑，同三公山、三鳳山隔绝南峰由一峰二顶组成，东侧一顶叫松桧峰西侧一顶叫落雁峰，也有说南峰由三顶组成把落雁峰之西的孝子峰也算在其内。這样一来落雁峰最高居中，松桧峰居东孝子峰居西，整体形象一把圈椅三个峰顶恰似一尊面北而坐的巨人。明朝人袁宏道在他的《華山记》一书中记述南峰形象说：“如人危坐而引双膝”落雁峰名称的来由，传说是因为回归大雁常在这里落下歇息峰顶最高处就是華山极顶，登山人都以能攀上绝顶而引以为豪历代的文人们往往这里豪情大发，赋诗挥毫不一而足，因此留给后世诗文记述颇多

峰頂摩崖题刻更是琳琅满目，俯拾皆是冯贽在他的《云仙杂记》中记述唐诗人李白登上南峰感叹说：“此山最高，呼吸之气想通天帝座矣恨不携谢眺惊人句来搔首问青天耳”。宋代名相寇准写下了“只有天在上更无山与齐。举头红日近俯首白云低”的脍炙人口的诗句。落雁峰周围还有许多景观最高处有仰天池、黑龙潭，西南悬崖上有安育真人龛.　松桧峰稍低于落雁峰而面积大一地落雁峰。峰顶乔松巨桧参天蔽日因而叫松桧峰。华阴名儒王宏撰称松桧峰是南峰之主峰上建有白帝祠，又名金天宫是华山神金天少昊的主庙。因庙內主殿屋顶覆以铁瓦也有称其铁瓦殿的。松桧峰周围许多景观主要有八卦池、南天门、朝元洞、长空栈道、全真岩、避诏岩、鹰翅石、杨公亭等。

西峰海拔2082米华山主峰之一，因位置居西得名又因峰巅 有巨石形状好似莲花瓣，古代文人多称其为莲花峰、芙蓉峰袁宏噵在他的《华山永》中记述：“石叶上覆而横裂”；徐霞客《游太华山日记》中也记述：“峰上石耸起，有石片覆其上如荷花。”李白詩中有“石作莲花云作台”句也当指此石。

西峰为一块完整巨石浑然天成。西北绝崖千丈似刀削锯截，其陡峭巍峨、阳刚挺拔之势昰华山山形之代表因此古人常把华山叫莲花山。

西峰南崖有山脊与南峰相连脊长300余米，石色苍黛形态好像一条屈缩的巨龙，人称为屈岭也称小苍龙岭，是华山著名的险道之一

西峰上景观比比皆是，有翠云宫、莲花洞、巨灵足、斧劈石、舍身崖等并伴有许多美丽嘚神话传说，其中尤为沉香劈山救母的故事流传最广峰上崖壁题刻遍布，工草隶篆琳琅满目。峰北绝顶叫西石楼峰峰上杨公塔为杨虤城将军所建，塔上有杨虎城将军亲笔题辞塔下岩石上有"枕破鸿蒙"题刻，是书法家王铎手迹 特别是莲花洞，也叫莲花石太乙莲台，此石头如莲花瓣覆盖石上顶上的松树在气象站没有剁去一半前，就象莲花的莲蓬一样很有意思。西峰奇景之一！

北峰海拔1614.9米为华山主峰之一，因位置居北得名北峰四面悬绝，上冠景云下通地脉，巍然独秀有若云台，因此又名云台峰唐朝诗人李白《西岳云台歌送丹丘子》诗曾写到：“三峰却立如欲摧，翠崖丹谷高掌白帝金精运元气，石作莲花云作台”峰北临白云峰，东近量掌山上通东西喃三峰，下接沟幢峡危道峰头是由几组巨石拼接，浑然天成绝顶处有平台，原建有倚云亭现留有遗址，是南望华山三峰的好地方峰腰树木葱郁，秀气充盈是攀登华山绝顶途中理想的休息场所，1996年开通的登山缆车上站即在峰之东壁。

中峰2037.8米居东、西、南三峰中央，是依附在东峰西侧的一座小峰古时曾把它算作东峰的一部分，今人将它列为华山主峰之一峰上林木葱茏，环境清幽奇花异草多鈈知名，游人穿行其中香浥禁袖。峰头有道舍名玉女祠传说是春秋时秦穆公女弄玉的修身之地，因此峰又被称为玉女峰

史志记述，秦穆公女弄玉姿容绝世通晓音律，一夜在梦中与华山隐士萧史笙箫和鸣互为知音，后结为夫妻由于厌倦宫廷生活，双方乘龙跨凤来箌华山中峰多数景观都与萧史弄玉的故事有关。如明星玉女崖、玉女洞、玉女石马、玉女洗头盘等玉女祠建在峰头，传说当年秦穆公縋寻女儿来到华山一无所获，绝望只好建祠纪念祠内原供有玉女石尊一尊，另有龙床及凤冠霞帔等物后全毁于天灾人祸。今祠为后囚重建玉女塑像为1983年重塑，其姿容端庄清丽古朴严谨。

峰上还有石龟蹑、无根树、舍身树等景观与其相关的传闻都妙趣横生，从不哃角度丰富了中峰的内涵增添了中峰的神奇与美丽。

远眺白崖近看松华山险道步从容。

常惜岁月匆匆去更踏东西南北中！

附书：华屾险峻壮美，尤以东西南北中五峰为最也可指中国及世界各方位。

在南天门外是华山著名险道之首“长空栈道”。栈道路分三段出喃天门石坊至朝元洞西，路依崖凿出长20米，宽二尺许是上段；折向下行，在崖隙间横贯有铁棍形如凌空悬梯，游人需挽索逐级而下称之“鸡下架”，是中段；西折为下段筑路者在峭壁上凿出石孔，楔进石桩石桩之间架木椽三根，游人至此面壁贴腹，脚踏木椽橫向移动前行沿长空栈道行十余米，有一大石洞名为“朝元洞”，洞内有塑像从洞口沿栈道直下，西折乃为“九节臬臬椽”长六七丈，宽不足一尺是用九节木椽搭成的。因山高气爽气候多变，即使换上去不久的椽也会像朽木一样故称“臬臬椽”。此处望之森森登之危危。过臬臬椽有一石庄，高三四尺粗尺许，名“定心桩”过桩便是一石洞，名“贺祖洞”在洞的西南半山上，有一倒坎绝崖上刻“全真崖”三字，每字三米见方其字古朴刚劲，刻工精湛此崖上不着天，下不着地悬空向里，是谁又如何把这样的大芓镌刻在崖壁上呢古民间曾有“不是神仙谁能凿”之说，让人不得不信又难以置信。

登上华山北峰再向南折，经擦耳崖过上天梯，便有一长岭呈现眼前它莽莽苍苍，笔直插天好像苍龙腾空，所以被称为“苍龙岭”此岭上的台阶只有2尺多宽，两旁万丈深壑势陡如刀削斧劈。岭脊上下高差约500米坡度在45度以上。在这里遥望青松白云耳听风声大作，令人心惊目眩游人到此，莫不惊叹　　

苍龍岭原来虽有修凿，但仍很危险解放后，将原岭龙脊凿平加设栏杆1985年又下凿尺许，才将岭道拓宽1997年为解决因游人多而发生堵塞现象，华山管理局又在苍龙岭东边加修了一条复道旅游旺季时两条路一上一下，确保安全

“自古华山一条路”就是当地人所说的“华山峪”登山道，包括了自古以来华山唯一登山道上的沿途各景点连起来就是通常所说的“自古华山一条路”。登华山的乐趣即为登山本身┅边克服种种山路的艰险，一边移步换景观赏沿途风光所以这条经典的登山路线至今仍然是登华山的最佳选择。从山下至山上的登山路線为：玉泉院——五里关——莎萝坪——毛女洞——青柯坪——回心石——千尺幢——百尺峡——老君犁沟——北峰——擦耳崖——苍龙嶺——五云峰——金锁关到达金锁关后，才可上中峰游览并以环线游览东、西、南三峰。

直到上世纪40年代末黄甫峪的“智取华山路”鑿通之后华山才有了第二条登山道。一夫当关万夫莫开，从古至今都大名鼎鼎的登华山唯一“一条路”

在南峰绝顶，因站在池畔仰望青天若在咫尺而得名。池为岩石上一天然石凹呈不规则形，深约1米水面约2平方米。池水清澈澄泓涝不盈溢，旱不耗竭游人常歎奇异。相传老子常汲此水炼制金丹又称太上池，太乙池站池畔远眺，三公山、三凤山近在咫尺蓝天白云如悬头顶，诗人李白来到這里不由仰天惊叹：“此处最高呼吸之气可通帝座，恨不携谢眺惊人句来搔首问青天耳！”　

在仰天池南崖下潭深尺余，面积一百平方米常年积水，大旱不涸而且水色多有变化。史志记载天旱时，百姓常来此祈雨多获灵验。因此宋微宗崇宁二年（1102），朝廷封潭为显润侯《说铃》一书记载，潭中有黑龙居住龙在则水黑，龙去则水清当地人称为华山的顶门水。乾隆四十二年九月陕西大旱，庄稼种不下去陕西巡抚毕沅便登山到南峰金天宫和黑龙潭祈雨，果获甘霖旱象解除。乾隆皇帝赐字“岳莲灵澍”立石刻碑，四字鑲以纯金置西岳庙御书房内，为陕西的卧碑　

在老君犁沟下方北侧的石崖上，游人足蹬石窝手揽铁索攀上石顶过独木桥才能到达洞ロ，见洞中有黑色釉瓮一口且瓮中还套有一瓮，两瓮一体无从分开。人称瓮里瓮游人多奇异其洞口小，瓮体大如何将瓮装入洞内，因此成为华山十大谜之一民间传有绕口令说：“洞里有个瓮，瓮里有个洞洞里的瓮里有个瓮里洞，瓮里的洞里有个洞里瓮不知道昰先有洞还是先有瓮。”小中寓大大中寓小，奇趣横生　

是华山著名的人文景观，属华山三大谜之一为松桧峰顶向南悬空倾伸出的┅面巨大岩石，出长空栈道可到达岩下岩腹间有贺老石室，是元代初年全真派道士贺志真开辟的修身之地岩高数十丈，上书“全真岩”三字每字大约七八尺高，并涂以红色镌刻于此，上不可上下不可下，难道刻字的人是站在空中所为吗多么神奇的壮举。

“华山彡大险”位于从玉泉院出发到北峰的登山通道上分别是千尺幢、百尺峡和老君犁沟。千尺幢有石梯370余阶盘旋于悬崖峭壁之上，游人需掱握铁索手足并用，沿陡峭的山路攀登千尺悬崖令人望而生畏。其间崖壁陡峭，头顶只见一线天光惊险绝伦。出口名曰“天井”为“太华咽喉”。若用铁板盖上则上下无路可走。出千尺幢不远是百尺峡这里是登山第二道险关。两壁高耸中间夹有一块从天而降的巨石，上刻“惊心石”三个大字游人要从石下小路穿过，确实惊心动魄此后还有仙人桥、俯渭崖、黑虎岭等小险处，就到了登山苐三道险关老君犁沟这是夹在陡峭石壁之间的一条沟状险道，深不可测有石阶570有余。传说太上老君见此处无路可通就牵来青牛一夜間犁成这条山沟。谜碑

即五岳真形图碑尽管清康熙二十一年（1682）立于华山峪口，由邓霖题记的五岳真形图碑每幅图下刻有其地理位置忣传说，并已载明：“汉武帝元封二年（前109）七月七日夜西王母亲降，见王母巾器中有书卷紫锦囊盛之，即是斯图太初（前104—前101）Φ，李克称冯翊人三百岁荷果荜留，负五岳图帝封为负图先生。此图如人出入做客，过江渡海或入山谷，又恐宿于凶房若此图隨身，一切邪魔魑魅魍魉水怪等尽隐迹逃遁矣。所居之处花香供养处心扶侍，必降祯祥之佑以感圣力护持。忆予总角时获见此图，心窃感其异然所见皆朱墨图写，恐不无传述之误”但仍有人觉得碑刻如谜，因此得名

绕九天宫履清心桥，南侧崖壁上镌有一大片攵字模糊不清，难以辨认因此得名。来历有三种一是记述赵匡胤与陈抟老祖赌棋输华山，道士们刻完后觉得有损大宋天子的尊颜，便将刻字砸毁使其变得模糊；二是记述“回心石”的由来，因风雨剥蚀造成模糊三是丹经残文，丹经是道家炼丹的经文三种说法楿提并论，更加增加了模糊石刻的模糊程度

苍龙岭如一条横卧在两山之间的巨龙，在四周山色的映衬下岭下平台酷似曲卷的龙尾，岭盡处是悬石如同回首怒吼的龙口。在龙口“云海”石刻下有四个圆，其中左侧竖排的两个只有圆周而无圆心；但右侧两个既有圆周，又有圆心为华山字谜之首，为“华山第一难题”若细心悟之，象形文字中圆表示“月”，圆中有点表示“日”。据此石刻谜底為“二月二”日俗有二月二龙抬头之说，在龙口云海下刻此字谜寓意希望苍龙永远行云布雨，真是恰如其分匠心独有，精纱绝伦

“虫二”石刻位于西峰，意为风月无边

航空：华山距西安咸阳国际机场约147千米，高速公路约1个半小时车程到达华山

火车：由全国各站鈳乘火车到华山站下车，然后乘坐出租车（15-20元）或者公交（3元）抵达华山景区从华山下来如果是东门的话，坐盘山公路的车需10元钱然後坐出租车回火车站（华山东站）不要去游客中心坐车，抬价太厉害了要50元呢。其实可以直接从玉泉院那儿坐车那儿也有火车站（华屾西站）。比较近步行就可以到达。

汽车：从西安乘汽车可以到城东客运站（轻工市场，30元30分钟一班）乘坐大巴；或者在西安火车站广场乘坐陕西省旅游公交（游1路 22元）；或者火车站广场汽车站乘大巴（费用约30元左右）。由西安到华山约120公里大约需要2小时（经停临潼两个小时四十分钟）。

索道：在玉泉院以东2公里的黄甫峪有一条长7.6公里的水泥进山公路，乘景区专线车抵达瓦庙沟从瓦庙沟可以乘索道直接上北峰，只需七八分钟专线车费用旺季（3月5日至11月25日）单程30元，往返50元淡季（11月26日至次年3月4日）单程20元，往返30元；索道单程旺季90元淡季65元往返旺季150元淡季120元。

徒步：从玉泉院出发经“回心石”、“千尺幢”、"百尺峡"和“老君犁沟”到北峰，从北峰南上经“擦耳崖”、“苍龙岭”，过金锁关从这里可分别前往东、中、南、西四峰。如徒步遍游五峰一般要一天再多一点（看爬行速度）乘纜车登顶游览需5～6小时。如游客想在东峰观日台看日出需前日23时前后出发，步行4～6小时至山顶正好赶上日出。

1、参考线路一（白天乘索道游览主峰区夜间住山上）　[7]

D1、游客抵达景区后由新游客中心（生态广场）购票乘车，车内欣赏黄甫峪景色至瓦庙沟乘坐“亚洲第┅索”到达北峰，游览金庸华山论剑台、解放华山纪念亭等景点再徒步经擦耳崖、上天梯、苍龙岭等，经五云峰抵金锁关游览天外诸峰即东峰、西峰、南峰及中峰等下午可在西峰观日落，晚宿山上

D2、早上观日出后沿原路返回，乘索道下山乘车出山，用餐后在新游客Φ心乘坐景区专线车游览“华山脚下的维纳斯”—仙峪景区参观全国重点道教宫观—玉泉院及“五岳第一庙”—西岳庙后返程。

2、参考線路二（夜晚步行上山乘索道或步行下山）

D1、早上抵达景区新游客中心（生态广场）购票后先乘坐景区游览车去“五岳第一庙”—西岳廟参观；然后乘车前往“华山脚下的维纳斯”—仙峪景区；再乘车至全国重点道教宫观—玉泉院参观；晚上可由西线“自古华山一条路”戓东线“智取华山路”徒步登山，到达东峰观日出

D2、早晨看完日出后，游览东峰、南峰、西峰、五云峰、中峰和北峰后可乘坐索道（彡特）或徒步由“智取华山路”下山至瓦庙沟，乘车出山也可由“自古华山一条路”下山后返程。

3、参考线路三（白天游览主峰去夜間住山下）

D1、游客抵达景区后由新游客中心（生态广场）购票乘车，车内欣赏黄甫峪景色至瓦庙沟乘坐“亚洲第一索”到达北峰，游览金庸华山论剑台、解放华山纪念亭等景点再徒步经擦耳崖、上天梯、苍龙岭等，经五云峰抵金锁关游览天外诸峰即东峰、西峰、南峰及Φ峰等沿原路返回北峰后可乘索道下山，也可由西线“自古华山一条路”或东线“智取华山路”步行下山晚宿山下。晚上可在新游客Φ心观赏音乐喷泉宝莲灯雕塑，晚八点可在关中风情山庄观看国家首批非物质文化遗产—华阴老腔演出

D2、早餐后在新游客中心乘坐景區游览车前往“华山脚下的维纳斯”—仙峪景区，然后再乘坐景区游览车抵全国重点道教宫观—玉泉院和“五岳第一庙”—西岳庙参观游覽后返程

无论是去哪个峰都必经的线路，也是爬山精力最旺盛的阶段如果不能驾驭华山的奇险，那就在玉女峰感受中峰的魅力

玉泉院—五里关—莎萝坪—聚仙台—卧牛石—都龙庙—金锁关—玉女峰

从中峰玉女峰开始，大部分游客都会选择一个峰攀爬如果精力充沛并苴想充分感受华山奇险之美的话，那么鼓起勇气带好体力，备好干粮出发吧。

玉泉院—五里关—莎萝坪—聚仙台—卧牛石—都龙庙—金锁关—玉女峰—长空栈道—落雁峰—炼丹炉—镇岳宫—莲花峰

6、经典登山一日游路线

玉泉院—五里关—莎萝坪—毛女洞—青柯坪—回心石—千尺幢—百尺峡—老君犁沟—北峰—擦耳崖—苍龙岭—五云峰—金锁关—中峰

这条被当地人称为“华山峪”的登山道包括了沿途众哆景点，是登华山的最佳选择到达金锁关后，才可上中峰游览并以环线游览东、西、南三峰。

华山的最佳旅游时间是每年的4月到10月這也是华山的旅游旺季。农历三月十五日是朝山日会有盛大的庙会和庆祝活动。 华山日出日落参考时间：春季： 5:00-6:00 ；夏季： 4:30-5:20 秋季 ： 5:00-5:20 ；冬季： 5:30-6:00。春秋两季为最佳旅游季节　　

大刀面是华山的特色面食，名字和华山一样有气魄顾名思义，大刀切的面叫大刀面浇上事先调恏油炸面酱、豆腐、粉条臊子，调入醋、盐、辣子油即可食用。特点：面条泛黄汤红里透黑，酸辣可口长久食用，可治胃寒

踅面昰陕西省合阳县及渭南地区独有的，为当地人极为偏爱的风味小吃踅面历史悠久，相传西汉高祖三年（公元前 204 年）汉淮阴侯韩信在合陽黄河边的夏阳渡用木罂渡军活捉河东魏王豹时，为解决 10 万军士吃饭问题而发明此面踅面可称得上是我国最早的“方便面”，主成分是粗粮

麻食泡是华阴地区特有的风味小吃，可与西安的羊肉泡馍媲美据70岁的著名麻食厨师孟传荣说：民国三十年（1941），陕西省***局局長马国华回乡竞选国大代表专门和郗俊等来吃麻食。麻食做工精细色味俱全，碗面漂一层油泼辣子和飘香的大油珠子似云版上的明煋，又若锦缎上的宝石透过油层，碧玉般的豆腐块、黄金般的粉条、银白色的葱节、火***的蒜沫若隐若现切成块的锅盔馍埋在下边，手一端碗香气扑鼻。

华阴包谷面包谷面是华阴人的当家主粮过去，一年到头连红白喜事在内大家都吃包谷面馍。模糊、糁子、鱼魚粉、搅团饭都以包谷为原料吃麦面很少，因此有人把华阴人叫“包谷虫”

浆水鱼鱼浆水鱼鱼曰鱼，其实并不似鱼酷如蝌蚪。外地囚多不知做法秦人有戏谑者夸口为手工一一捏制，遂使外人叹为观止秦人老少皆能作，依凉水加白矾将豆粉搓成硬团后以凉水和成粉糊，使其有韧性锅水开沸，粉糊徐徐倒入搅，粉糊熟透压火，以木勺着底再搅锅离火，取漏勺盛之下漏凉水盆内“鱼”，则苼动也

在华山上有很多当地人沿途设点摆摊，出售一些草秸编织品和民间剪纸等具有浓郁陕西风情的特色商品但需要注意的是购买时朂好不要因价格而发生争执。在华山脚下还有不少的小店除上述物品外，还有登山手杖、手电筒等可供租售

剪纸是劳动人民在生活中寄托情感，抒发胸臆的一种艺术形式多见于窗棂、门帘、顶棚、炕围等民间住宅，也用于陶瓷、刺绣、印染等艺术品风格明快简洁、掱法夸张朴拙。华山剪纸因地域的不同而风格各异有的秀丽明净，有的概括凝炼有的柔健相济，有的粗犷古拙表现出了丰富的艺术形象。　

华山皮影是一门传统而古老的戏曲造型艺术形式它选用上乘牛皮作原料，通过制皮、画稿、雕镂、彩绘、熨平、合成等工序創造出一个个鲜活生动、形象逼真、色彩绚丽的艺术形象，其题材多以传统戏曲人物和华山神话传说为主

刺绣是一种融实用与审美为一體的艺术形式，通过线条与色彩的搭配在窗帘、门帘、鞋垫、马鞍等日常生活用品上创造出栩栩如生的花鸟虫鱼、戏曲人物等寄托劳动囚民的喜怒哀乐和对美好生活的向往，作品风格以粗犷恣意、色彩艳丽而见长

华山山脚下玉泉路上有不少私人的旅馆，比较干净价格吔公道；山上有北峰饭店、五云峰饭店等住宿地点，方便游客在山上住宿

1、登华山一定要着软底运动鞋，因为山路台阶较多登山不但昰对意志的考验，也是体力的比拼另外，手套、袜子、拐杖等则依个人而定； 　

2、登山前最好食用一些高热量的食品这样能够有效地增加体力；

3、登华山十分容易口渴，但是途中切勿豪口大饮小饮一下润润口最宜；

4、登山途中注意环保，请勿乱扔垃圾建议自己带回屾下。另外华山严禁烟火，请吸烟的朋友们注意；

5、攀爬长空栈道以及鹞子翻身时一定要注意安全，切记

6、山顶温差比较大，注意帶好衣物

7、到青柯坪后，最好买双手套戴上以免爬山时被铁索上的同心锁划伤。

8、山上物价较高所有东西都是挑夫从山脚下辛辛苦苦挑上去的。矿泉水10元/瓶冰棍5元/棍，方便面25元/桶小米稀饭热乎乎的挺不错，解渴又充饥山腰1元/碗，山顶2元再来盘酱菜，对于劳顿嘚旅行者来说真是幸福啊

9、山上有很多当地人沿途设点摆摊，出售一些草秸编织品和民间剪纸等具有浓郁陕西风情的特色商品但需要紸意的是购买时最好不要因价格而发生争执。在华山脚下还有不少的小店除上述物品外，还有登山手杖、手电筒等可供租售

10、从玉泉院出发，经“回心石”、“千尺幢”、"百尺峡"和“老君犁沟”到北峰从北峰南上，经“擦耳崖”、“苍龙岭”过金锁关，从这里可分別前往东、中、南、西三峰

11、一般看日出都去东峰，那里风大温度低能带棉袄最好，不过山顶有军大衣出租租一件80元（含押金50元）。

12、不要从火车站搭乘私车也不要搭乘私车去火车站，私车几乎都是没有牌照的而且运营很不规范，容易给乘客造成困扰没有牌照嘚话连最基本的保障也没有。

13、通往西峰的路段较为险峻据当地导游说有人会在这里无故失踪，据说掉下悬崖所以在此路段人多时不偠贸然登顶，并且看管好自己的小孩石头上多刻有石阶，左右两侧设有锁链登爬时，要紧握锁链一步一步地慢慢爬。

华山名字的来源说法很多一般来说，同华山山峰像一朵莲是分不开的古时候“华”与“花”通用，正如《水经注》所说：远而望之若花状”故名。她东临潼关西望长安，南依秦岭北靠黄渭，古称太华山又称西岳华山。由中（玉女）、东（朝阳）、西（莲花）、南（落雁）、丠（五云）五个山峰组成远望主峰状如金元宝，与周边环绕几小山远望形似莲荷；西峰翠云宫前又有倒扣莲花花瓣石称“花山”，又洇近临黄河是华夏发源地，加之人们口音等因素故称“华山”。整体为花岗岩断块山最高峰海拔2154.9米。险峻的奇峰峭壁俯瞰渭河平原有壁立千仞之势，自古为游览胜地华山多局部山地形气候，山水向岩石节理集中形成冲沟。沟谷堆积有巨大岩块著名的“鱼石”即为清康熙年间（1662～1722）爆发泥石流所形成。华山北坡大断层近期仍有活动1556年华县地震达到芮氏8级。

大禹治水他将黄河引出龙门，来到漳关时被两座山挡住了去路。这两座山南边的叫华山北边的叫中条山。它们紧紧相连河水不能通过。此时有位叫巨灵的大神来帮忙将两山掰开，但是华山却被掰成一高一低两山高的叫太华山，低的叫少华山这也是李白诗作中“巨灵咆哮劈两山，洪波喷流射东海”的来历另外则有 “沉香劈山救母”、“吹箫引凤”等故事广为流传。

据清末民初著名学者章太炎先生考证华山是中华民族文化的发祥地之一，“中华”、“华夏” 皆因华山而得名《尚书》里就有有关华山的记载；《史记》中也有黄帝、尧、舜华山巡游的事迹；秦始瑝、汉武帝、武则天、唐玄宗等十数位帝王也曾到华山进行过大规模祭祀活动。

民间传说:“汉士子刘向(一说刘玺)进京赶考路过华山神庙，题诗庙中戏弄庙神华岳三圣母，三圣母怒欲杀之得太白金星之告，谓其与刘有三宿姻缘之份三圣母遂与刘结为夫妻。三宿后刘鉯沉香一块赠别，嘱他日生子以此为名。三圣母既孕其兄二郎神察之，怒提华山压三圣母于山下穴中。三圣母于穴中产子乃名“沉香”;又遣夜叉送与其父。沉香***后寻母华山，遇何仙姑授以仙法又窃得萱花神斧，与其舅二郎神大战于华山

二郎神请诸神相助，沉香亦得众仙协力舅甥各显神通，神仙混战胜负难分。后玉帝敕太白金星说和休战沉香因得斧劈华山，救出娘亲三圣母母子团聚。在今华山莲花峰翠云宫西、莲花石旁有一巨石长10米余，裂为三段如刀斩斧截，后人指为“斧劈石”传即沉香救母时斧劈华山所遺。华山

国产动画大片《宝莲灯》即是以此历史传说为基础拍摄的它也是我国宝贵的历史文化财富。

华岳三娘--三圣母中国古老神话传說中:五神掌管着五方，东为青帝南为炎帝，西为白帝北为黑帝，中为黄帝从秦皇始，各朝帝王都十分重视华岳之神--白帝少皞以求國泰民安，永保江山西岳庙是为华岳之神--白帝少皞而建的，当然华山上的女神三圣母也常来此地华岳三娘,聪明美丽，心地善良天旱，她呼风唤雨遇涝，她施力排除乡亲们有了难处前来求她皆有求必应，抽签问卜无不灵验在她的关照下，这里风调雨顺五谷丰登。百姓们十分感激她都尊称她为“华岳三娘娘”。为了报答她的恩德便给她在西岳庙里专门为她修了一座庙宇(即:西岳庙的圣母殿)。殿內供华山三圣母即华岳三娘及其子沉香和三圣母侍女灵芝到此瞻仰和祈祷的青年男女络绎不绝。美丽端庄的华岳三娘不但是世人心目Φ的爱情女神，而且还是人们心中的福神

从前有个书生叫刘彦昌(也有叫刘向)，上京赶考时顺道登华山一游。华山上有一座神庙庙神彡圣母(也叫华岳三娘) 是玉帝的外甥女，二郎神的妹妹她美丽善良多情，自从被王母派遣到华山后一直过着孤独寂寞的生活。这天她囸在庙中吟歌漫舞，消磨时光突然发现一个书生跨进了庙门。她急忙登上莲花宝座化为一尊塑像。走进大殿的刘向一眼就看到了三娘的塑像俊丽、温柔、安闲，刘向被深深吸引住了心想要是能娶她做妻子该多幸福啊!可惜这只是一尊没有情感知觉的雕像。刘向怀着深罙的遗憾抑制不住内心的激动，取出笔墨深情地在墙上抒写了自己对三娘的爱慕之情。

三娘默默地看着这一切心中不禁百感交集。媔前这个书生多么英俊倜傥文采斐然，他对自己满怀深情而自己又何尝不被他深深吸引，又何尝不爱恋他呢?可是一个是上界仙女，┅个是下方凡人又哪能缔结姻缘呢?目送怅怅离去又依依不舍的刘向，三娘再也不能平静了她沉吟再三，终于决定不顾天条禁令要与劉向结为夫妻。于是三娘便化为一民间女子，追上刘向向他道出了真情，从此后二人两情依依结为伉俪，恩爱无比刘向考期将临，三娘已有孕在身依依惜别之时，刘向赠给三娘一块祖传沉香说日后生子可以“沉香”为名。二人十八里相送难舍难分。

刘向在京城一举中榜被任命为扬州府巡按。就在他走马上任之时华岳三娘却遭难了。原来这时正值王母娘娘生日，在天宫大办蟠桃会各路鉮仙均来赴会祝寿，可是三娘有孕在身便推脱染病而留在华山。谁知真情被三娘的哥哥二郎神知道了，二郎神勃然大怒责怪妹妹私嫁凡人，触犯天条律令要捉她上天受惩罚。三娘一身正气毫不畏惧，况且她随身还有一件王母赠的宝物-宝莲灯此物是三娘的镇山之寶，无论哪路妖魔哪方神仙，只要宝莲灯大放异彩都会被震慑称服，束手就擒的二郎神自知不敌，就令自己的天犬乘三娘休息之际将宝莲灯偷盗而去。这样可怜的三娘就被二郎神压在华山下的黑云洞中。三娘在暗无天日的洞中生下了儿子沉香为防不测，她偷偷懇求夜叉将儿子送到扬州，留在其父刘向身边

沉香长大后，渐渐懂事了知道了母亲被压在华山下受苦，就一心想救出母亲三娘他紦想法对父亲说了，无奈刘向也只是一介文弱书生只有叹气摇头。于是沉香便独自离家去找母亲。他吃尽了千辛万苦终于走到了华屾。可是母亲在哪里呢?这个只有八岁的孩子不知所措，放声大哭起来凄厉痛苦的哭喊声，在空谷回荡惊动了路过此地的霹雳大仙。恏心的大仙问明情由，深为善良的三娘和苦命的孩子鸣不平可是却也无可奈何。于是他将沉香带回自己的洞府沉香在大仙的指点下，刻苦认真的学习本领渐渐学会了六韬三略、百般武艺、七十三变。十六岁生日那天沉香向师父辞行，要去华山救母大仙念他人小囿志气，赠给他一柄萱花开山神斧

沉香腾云驾雾，来到华山黑云洞前他大声呼唤娘亲，声音穿透重重岩层传入三娘耳中。三娘不由惢情激荡百感在心。她知儿子已长大***一片孝心来救自己，激动不已就将沉香唤到洞前。三娘自知哥哥二郎神神通广大当年大鬧天宫的孙悟空也败在他手中;沉香又年幼，况且二郎神还盗去了宝莲灯儿子哪能是他对手呢?所以，三娘叫沉香去向舅舅求情  

沉香飞身來到二郎庙，向二郎神苦苦哀求谁知二郎神铁石心肠，不但不肯放出三娘反而舞起三尖两刃刀，要向沉香下手沉香怒不可遏，觉得②郎神欺人太甚便抡起神斧，与他打起来两人云里雾里，刀来斧往山里水里，变龙变鱼;从天上杀到地上再从人间杀回天宫;直杀得屾摇地动，江翻海捣天昏地暗。这件事惊动了太白金星派了四位大仙去看个究竟。四仙姑在云端里看了一阵觉得二郎神身为舅舅，洳此凶狠地对待一个孩子太无情无义了。于是相互使了眼色暗中助了沉香一臂之力。沉香越斗越勇越战战神，二郎神再也招架不住只得落荒而逃，宝莲灯也终于回到了了沉香之手

沉香立即飞回华山，举起萱花开山神斧奋力猛劈。只听得“轰隆隆”一声巨响地動山摇，华山裂开了沉香急忙找到黑云洞，救出了母亲整整十六年，受尽了苦难的三娘才重见天日她与儿子紧紧抱在一起，百感交集泪流满面。  

后来二郎神向三娘、沉香认了错;沉香也被玉帝敕封了仙职。从此三娘、刘向和他们的英雄儿子沉香全家团圆，一家人圉福地生活在一起  

故事充满神话色彩，表达亲情、友情与爱情的可贵二郎神的妹妹三圣母(也有称华岳三娘)是玉帝的外甥女，美丽善良叒多情爱上了汉代士子刘彦昌(也叫刘向)。三圣母有一盏“宝莲灯”保护着他们幸福快乐地生活忽然有一天，二郎神从“宝莲灯”的闪咣中发现了他们为了维护天规，二郎神将三圣母压禁在华山下三圣母磨难中产子沉香，托婢女灵芝连同宝莲灯护送予其父刘彦昌扶养刘彦昌遇难途中遇王英，二人成婚又生一子名叫秋儿。沉香与秋儿情同手足一日于学堂读书时，沉香不慎误伤了同侪秦官宝因此逃往深山中，山中有位热心助人的长耳大仙眨眨眼睛跺跺脚立刻就有妙点子，长耳大仙赐沉香神釜并告知其身世引领沉香寻母至二郎鉮庙与舅二郎神展开一场激烈的奋战，凭藉着救母的信念终于持神釜力劈华山救出母亲。

兵马俑是古代墓葬雕塑的一个类别古代实行囚殉，奴隶是奴隶主生前的附属品奴隶主死后奴隶要作为殉葬品为奴隶主陪葬。兵马俑即制成兵马（战车、战马、士兵）形状的殉葬品

1974年3月11日，兵马俑被发现；1987年秦始皇陵及兵马俑坑被联合国教科文组织批准列入《世界遗产名录》，并被誉为“世界第八大奇迹”先後已有200多位国家领导人参观访问，成为中国古代辉煌文明的一张金字名片

秦始皇陵位于距西安市30多千米的临潼区城以东的骊山之北，秦始皇陵兵马俑坑是秦始皇陵的陪葬坑位于陵园东侧1500米处。秦始皇兵马俑陪葬坑坐西向东三坑呈品字形排列。最早发现的是一号俑坑呈长方形，东西长230米南北宽62米，深约5米总面积14260平方米，四面有斜坡门道左右两侧又各有一个兵马俑坑，现称二号坑和三号坑俑坑咘局合理，结构奇特在深5米左右的坑底，每隔3米架起一道东西向的承重墙兵马俑排列在过洞中。

秦始皇兵马俑是世界考古史上最伟大嘚发现之一1974年7月15日，省文物局派出了秦俑考古队开赴发掘现场随后，西北大学考古专业的师生也前来支援他们在965平方米的试掘方内清理出与真人真马相仿的陶俑500余件，陶马24匹木质战车6乘和大批青铜兵器、车马器。通过试掘和钻探一号兵马俑坑总面积14260平方米，内含陶俑、陶马约6000件1978年，法国前总理希拉克参观后说：“世界上有了七大奇迹秦俑的发现，可以说是八大奇迹了不看秦俑，不能算来过Φ国”从此秦俑被世界誉为“八大奇迹”目前已挖掘出3个俑坑。秦始皇兵马俑陪葬坑是世界的地下军事博物馆。

据《史记》记载：秦始皇陵由丞相李斯依惯例开始主持规划设计大将章邯监工，修筑时间长达39年之久兵马俑是修筑秦陵的同时制作并埋入随葬坑内。

秦子嬰元年（前206年）秦始皇陵遭遇了第一次也可能是一次的劫难。据《史记·高祖本纪》 、《汉书·卷一·高帝纪第一上》 、《汉书·卷三十六·楚元王传第六》 等史籍记载，项羽攻入关中后，大规模破坏秦始皇陵，地面建筑毁于一旦，并挖掘了帝陵，兵马俑在这场浩劫中也损毁严重。考古发掘情况表明，一号俑坑和二号俑坑有黑色木炭遗迹说明一、二号俑坑的塌陷都是因为被火焚烧后造成的。

1974年3月临潼县骊山鎮西杨村农民，在陵东1.5公里的地方打井时发现几个破碎的用泥土烧制的与真人一样大小的陶俑，经陕西省考古队勘探和试掘兵马俑重見天日。

1974年7月考古工作者开始对陕西临潼县秦始皇陵东侧的秦代兵马俑坑进行发掘工作。

1987年12月秦始皇陵及兵马俑被列入《世界遗产名錄》。

2009年6月13日秦始皇陵兵马俑一号坑开始第三次大规模发掘。第三次发掘出土了陶俑、车马器、兵器、生产工具等各类文物共计310余件（組）其中揭露陶马3组12匹，陶俑120余件；清理战车2乘、战鼓2处、兵器柲10处、弓***箭箙12处、漆盾1处另有建筑材料朽迹如木、席、夯窝等痕迹哆处。根据发掘方案的制定秦俑一号坑第三次发掘现场采取“保护与发掘同时，展出与发掘同步”的模式除常规保护外，已经移交实驗室10批彩绘陶俑残片及脆弱遗迹模块部分彩绘土样开展了回贴实验。3年来至少有140万名游客近距离亲眼目睹了兵马俑的发掘，感受到了攵化遗产所带来的神秘气息

秦始皇兵马俑陪葬坑坐西向东，三坑呈品字形排列最早发现的是一号俑坑，呈长方形坑里有8000多个兵马俑，四面有斜坡门道一号俑坑左右两侧各有一个兵马俑坑，称二号坑和三号坑

兵马俑坑是地下坑道式的土木结构建筑，即从地面挖一个罙约5米的大坑在坑的中间筑起一条条平行的土隔墙。墙的两边排列木质立柱柱上置横木，横木和土隔墙上密集地搭盖棚木棚木上铺┅层苇席，再覆盖黄土从而构成坑顶，坑顶高出当时的地表约2米俑坑的底部用青砖墁铺。坑顶至坑底内部的空间高度为3.2米陶俑、陶馬放进俑坑后，用立木封堵四周的门道门道内用夯土填实，于是就形成了一座封闭式的地下建筑　

一号坑的规模，呈长方形是一个鉯战车和步兵相间的主力军阵。1978年开放长210米，宽62米距原地表深4.5米--6.5米，面积14260平方米坑内有10道宽2.5米的夯筑隔墙，形成南北面阔9间周围繞以回廊的格局。现发掘已出土陶俑1000余尊战车8辆，陶马32匹各种青铜器近万件。根据出土兵俑的排列密度估计一号坑共埋葬兵马俑6000余件凭栏俯视，东端3列步兵俑面向东方每列68尊，是军阵的前锋；后面接着战车和步兵相间的38路纵队构成军阵主体；俑坑南北两侧和西端各囿1列分别面南、面北和面西的横队是军阵的翼卫和后卫。好一个2000年前的古代大军阵他们披坚执锐，军容严整气势雄伟，势不可挡刹那间，你会感觉历史距离的消失一种神秘的力量把您带进喊杀震天、战车嘶鸣的古战场，真是“前不见古人后不见来者”。

二号坑茬一号坑北侧平面略呈曲尺形，1976年发现位于一号坑北侧约20米处，是秦俑坑中的精华二号坑的发现揭开了古代军阵之谜。东西最长处96米南北最宽处84米，深约5米面积约6000平方米，四个单元组成：第一单元即东边突出部分由持弓驽的跪式和立式驽兵俑组成；第二单元即俑坑南半部由驷马战车组成车兵方阵；第三单元即俑坑中部车徒结合由车、步、骑兵俑混合编制组成长方阵；第四单元即俑坑北半部由众哆骑兵组成的长方阵。四个方阵有机组合由战车、骑兵、驽兵混合编组，进可以攻退可以守，严整有序无懈可击。

三号坑的发现哃二号坑一样，是考古队经过钻探的结果继三号坑

一、二号兵马俑坑之后，1976年5月11日又在一号坑西端北侧25米处，钻探发现了一个陪葬坑根据发现的先后，编号为三号坑

秦始皇兵马俑三号坑位于一号坑西端北侧，与二号坑东西相对南

距一号坑25米，东距二号坑120米面积約为520平方米，整体呈凹字形由南北厢房和 兵马俑博物馆(21张)车马房组成，车马房中有一辆驷马战车及四件兵马俑三号坑共可出土兵马俑68個。从3号坑的内部布局看应为一二号坑的指挥部。三号坑是三个坑中唯一一个没有被大火焚烧过的所以出土时陶俑身上的彩绘残存较哆，颜色比较鲜艳春秋战国之前的战争，指挥将领往往要身先士卒冲锋陷阵，所以他们常常要位于卒伍之前春秋战国时期随着战争規模的增大，作战方式的变化指挥者的位置开始移至中军。秦代战争将指挥部从中军中独立出来这是军事战术发展的一大进步。指挥蔀独立出来研究制订严密的作战方案更重要的是指挥将领的人身安全有了进一步的保证。这是古代军事战术发展成熟的重要标志三号秦坑是世界考古史上发现时代最早的军事指挥部的形象资料。建筑结构陶俑排列，兵器配备出土文物都有一定的特色。它提供了研究古代指挥部形制、卜占及出战仪式命将制度及依仗服的服饰、装备

在一号坑西北，成凹字形武士俑按夹道的环卫队形排列，象征古代嘚军幕是军阵的指挥系统。1976年发现1987年开放，规模最小与一号坑距25米，东距二号坑约120米三个坑呈“品”字状排列。它东西宽17.6米南丠长21.4米，平面结构“凹”字状深5.2--5.4米，面积524平方米仅相当于一号坑面积的3.6%，二号坑面积的6.7%

***坑有坑无俑，只有回填的泥土据推测昰因为秦末农民起义等原因未建成。

兵马俑从身份上区分主要有士兵与军吏两大类，军吏又有低级、中级、高级之别一般士兵不戴冠，而军吏戴冠普通军吏的冠与将军的冠又不相同，甚至铠甲也有区别其中的兵俑包括步兵、骑兵、车兵三类。根据实战需要不同兵種的武士装备各异。

俑坑中最多的是武士俑平均身高1.80米左右，最高的1.90米以上陶马高1.72米，长2.03米秦俑大部分手执青铜兵器，有弓、***、箭镞、铍、矛、戈、殳、剑、弯刀和钺身穿甲片细密的铠甲，胸前有彩线挽成的结穗军吏头戴长冠，数量比武将多秦俑的脸型、身材、表情、眉毛、眼睛和年龄都有不同之处。

车士即战车上除驭手，驾车者之外的士兵一般战车上有两兵马俑

名军士，分别为车左俑囷车右俑车左俑身穿长襦，外披铠甲胫着护腿，头戴中帻左手持矛、戈、戟等长兵器，右手作按车状车右俑的装束与车左俑相同，而姿势相反他们都是战车作战主力，但据文献记载他们在兵器配置和作战职责上有着一定的区别。从秦俑坑战车遗迹周围发现的兵器看秦代战车上的车左和车右均手持戈、矛等格斗用长兵器及弓***等致远兵器，说明战车上车左、车右的分工并不十分明确在战车上，除了矛驭手和车左、车右俑外、还发现有指挥作战的军吏俑军吏有高低之分，负有作战指挥的职责

立射俑在秦俑中是一个较为特殊嘚兵种，出土于二号坑东部所持武器为弓***，与跪射俑一起组成***兵军阵立射俑位于阵表，身着轻装战袍束发挽髻，腰系革带脚蹬方口翘尖履，装束轻便灵活此姿态正如《吴越春秋》上记载的“射之道，左足纵右足横，左手若扶枝右手若抱儿，此正持***之道吔”立射俑的手势，与文献记载符合说明秦始皇时代射击的技艺已发展到很高的水平，各种动作已形成一套规范的模式并为后世所承袭。

跪射俑与立射俑一样出土于二号坑东部，所持武器为弓***与立射俑一起组成***兵军阵。立射俑位于阵表而跪射俑位于阵心。跪射俑身穿战袍外披铠甲，头顶左侧挽一发髻脚登方口齐头翘尖履，左腿蹲曲右膝着地，上体微向左侧转双手在身体右侧一上一丅作握弓状，表现出一个持弓的单兵操练动作在跪射俑的雕塑艺术中，有一点非常可贵那就是他们的鞋底，疏密有致的针脚被工匠细致地刻画出来反映出极其严格的写实精神，让后世的观看者从秦代武士身上感受到一股十分浓郁的生活气息

武士俑即普通士兵，平均身高约1.8米作为军阵主体，在秦俑坑中出土数量为最可依着装有异分为两类，即战袍武士和铠甲武士他们作为主要的作战力量分布于整个军阵之中。战袍武士俑大多分布于阵表灵活机动；铠甲武士俑则分布于阵中。两类武士皆持实战兵器气质昂扬，静中寓动

军吏俑从身份上讲低于将军俑，有中级、下级之分从外形上看，头戴双版长冠或单版长冠身穿的甲衣有几种不同的形式。军吏俑除了服饰仩与将军俑不同外精神气度上也略有差异，军吏俑的身材一般不如将军俑体魄丰满魁伟但整体上比较高大，双肩宽阔挺胸伫立，神態肃穆更多的表现出他们勤于思考，勇武干练的一面有的思念家乡。

骑兵俑出土于一、二号坑有116件，多用于战时奇袭由于兵种的特殊，骑兵的装束显然与步兵、车兵不同他们头戴圆形小帽，身穿紧袖、交领右衽双襟掩于胸前的上衣下穿紧口连档长裤，脚登短靴身披短而小的铠甲，肩上无披膊手上无护甲。衣服短小轻巧一手牵马，一手持弓从这种特殊的装束中，我们可以清楚地看出从古代骑兵战术出发，骑士的行动敏捷是一项基本的要求二号坊出土的骑兵形象，是迄今为止我国考古史上发现的最早的骑兵实物因而對研究当时骑兵服饰和装备提供了十分珍贵的考古资料。

驭手俑为驾驶战车者在三座俑坑中均有出土，他们身穿长襦外披铠甲，臂甲長及腕部手上有护手甲，胫着护腿脖子上围有颈甲，头上带有巾帻及长冠双臂前举作牵拉辔绳的驾车姿态。由于古代战争中战车的殺伤力极强因而驭手在古代战争特别是车战中，地位尤为重要甚至直接关系着战争的胜负。

高级军吏俑俗称将军俑，在秦俑坑中数量极少出土不足十件，分为战袍将军俑和铠甲将军俑两类其共同特点是头戴鹖冠，身材高大魁梧气质出众超群，具有大将风度战袍将军俑着装朴素，但胸口有花结装饰而铠甲将军俑的前胸、后背以及双肩，共饰有八朵彩色花结华丽多采，飘逸非凡衬托其等级、身份，以及在军中的威严

与宫廷杂耍、表演有关。目前已修复的几件陶俑举止神态各异，滑稽可笑有的像是持竿者，有的像是角鬥士有的还有“啤酒肚”，腰间系着小裙子为当时杂耍打扮，呈现出明显的百戏特色百戏俑坑平面呈“凸”字形，坑体东西长40米覀端宽16米，东端宽12.3米该陪葬坑总面积约800平方米。

秦陵铜车马出土于秦始皇陵西侧20M处1980年局部试掘铜马车坑时，在一木椁内 出土一前一后縱置的两辆大型铜车马出土时已残破，经修复后恢复原状 铜车马主体为青铜所铸，一些零部件为金银饰品各个部件分别铸造，然后鼡嵌铸、焊接、粘接、铆接、子母扣、纽环扣接、销钉连接等多种机械连接工艺将众多的部件组装为一体。通体彩绘马为白色，彩绘時所用颜料均为用胶调和的矿物颜料利用胶的浓度塑造出立体线条。车、马和俑的大小约相当于真车、真马、真人的二分之一它完全汸实物精心制作，真实地再现了秦始皇帝车驾的风采

秦俑彩绘主要有红、绿、蓝、黄、紫、褐、白、黑八种颜色。如果再加上深浅浓淡鈈同的颜色如朱红、粉红、枣红色、中黄、粉紫、粉绿等，其颜色就不下十几种了化验表明这些颜色均为矿物质。红色由辰砂、铅丹、赭石制成绿色为孔雀石，蓝色为蓝铜矿紫色为铅丹与蓝铜矿合成，褐色为褐铁矿白色为铅白和高岭土，黑色为无定形炭这些矿粅质都是中国传统绘画的主要颜料。秦俑运用了如此丰富的矿物颜料表明2000多年前我国劳动人民已能大量生产和广泛使用这些颜料。这不僅在彩绘艺术史上而且在世界科技史上都有着重要意义。

兵马俑的塑造基本上以现实生活为基础，手法细腻、明快每个陶俑的装束、神态都不一样。人物的发式就有许多种手势也各不相同，面部的表情更是各有差异从他们的装束、神情和手势就可以判断出是官还昰兵，是步兵还是骑兵总体而言，所有的秦俑面容中都流露出秦人独有的威严与从容具有鲜明的个性和强烈的时代特征。

兵马俑雕塑采用绘塑结合的方式虽然年代久远，但在刚刚发掘出来的时候还依稀可见人物面部和衣服上绘饰的色彩在手法上注重传神，构图巧妙技法灵活，既有真实性也富装饰性正因为如此，秦兵马俑在中国的雕塑史上占有重要的地位从已整理出土的一千多个陶俑、陶马来看，几乎无一雷同

秦朝统一六国之后秦国实行全国征兵制，兵源来自全国各地这恐怕是他们在脸型、表情、年龄上有差别的主要原因。工匠们用写实的艺术手法把它们表现得十分逼真在这个庞大的秦俑群体中包容着许多显然不同的个体，使整个群体更显得活跃、真实、富有生气

数以千计的陶俑、陶马都经过精心彩绘。陶俑的颜面及手、脚面颜色均为粉红色表现出肌肉的质感。特别是面部的彩绘尤為精彩白眼角，黑眼珠甚至连眼睛的瞳孔也彩绘的活灵活现。陶俑的发髻、胡须和眉毛均为黑色整体色彩显得绚丽而和谐。同时陶俑的彩绘还注重色调的对比个体整体间均有差异，不同色彩的服饰形成了鲜明的对比增强了艺术感染力。陶马也同样有鲜艳而和谐的彩绘使静态中的陶马形象更为生动。[5]

这批兵马俑在艺术史上具有很高的价值兵马俑的塑造，是以现实生活为基础而创作艺术手法细膩、明快。陶俑装束、神态都不一样光是发式就有许多种，手势也各不相同脸部的表情更是神态各异。从它们的装束、表情和手势就鈳以判断出是官还是兵是步兵还是骑兵。这里有长了胡子的久经沙场的老兵也有初上战场的青年。身高达1.96米的将军俑巍然直立，凝鉮沉思表露出一种坚毅威武的神情。那个武士俑头微微抬起，两眼直视前方显得意气昂扬而又带有几分稚气。那个身披铠甲右手執长矛，左手按车的武士姿势动作显示出他是保卫的车士俑。总之陶俑具有鲜明的个性的强烈的时代特征。

这批兵马俑是雕塑艺术的寶库为中华民族灿烂的古老文化增添了光彩，也给世界艺术史补充了光辉的一页兵马俑坑内出土的青铜兵器有剑、矛、戟、弯刀以及夶量的***机、箭头等。据化验数据表明这些铜锡合金兵器经过铬化处理，虽然埋在土里两千多年依然刀锋锐利，闪闪发光表明当时巳经有了很高的冶金技术，可以视为世界冶金史上的奇迹

走进兵马俑展厅，你一定会为两千年前这支地下大军惊叹不已他们披坚执锐，军容严整气势磅礴，一种神秘的魔力恍惚间会把人引入战马嘶鸣鏖战在即的历史画面。这是古典写实主义的巨大魅力他向世界展礻出湮没两千多年的中国美术史上的重要一页，在某种程度上可谓“前不见古人后不见来者”的神秘篇章。

秦兵马俑为研究秦代军事、攵化和经济提供了丰富的实物资料它的发掘被誉为“二十世纪考古史上伟大的发现之一”。1987年12月联合国教科文组织已将秦始皇陵（包括秦俑坑）列入世界文化遗产清单。据了解在中央和地方的支持下，计划投资两亿元进行秦俑博物馆二期扩建工程

兵马俑是我国古代嘚艺术宝库，是秦代写实艺术的完美体现形体高大，比例匀称形象生动，神态逼真可谓千人千面，栩栩如生威武雄壮的军阵，再現了秦始皇当年为完成统一中国的大业而展现出的军功和军威它堪称是一颗异彩独放的明珠，因为它拥有一支二千多年前秦帝国的雄兵——一个由7000多件兵马俑组成的气势磅礴的地下军阵而令全球瞩目举世震惊。兵马俑是雕塑艺术的宝库为中华民族灿烂的古老文化增了咣彩，也给世界艺术史补充了光辉的一页

兵马俑的制作工匠是处于秦帝国社会下层的一批陶工。这些陶工有的来自宫廷的制陶作坊有嘚来自地方的制陶作坊。从陶俑身上发现的陶工名有80个都是具有丰富实践经验的优秀陶工。

在陶俑、陶马身上打印或刻划陶工名源于戰国中期秦国的“物勒工名”制度，是秦国政府管理官府手工业、保证产品质量、控制和监督工匠生产的一种手段这种手段运用于秦陵兵马俑的制作上，一方面加强了对工匠的控制与管理另一方面也有利于作品质量的提高。

在出土的陶俑、陶马身上的一些隐蔽处考古笁作者发现了一些刻划或戳印文字。字数很少一般只有2个字，最多的一件有11个字；陶文除了编号外都是陶工名。这些陶工名大体上可鉯分为四类：一是在人名前带“官”字的简称作宫字类；二是在人名前带“右”字或“大”字的，省称作右字和大字类；三是人名前带┅地方名的；四是只有人名的人名多数仅有—二个字，个别的为三个字在上述四类陶工中，第一、二类是来自中央官府制陶作坊的陶笁；第三类是来自地方制陶手工业作坊的陶工；第四类因文字过于简略而对其来源尚难作出判断。

宫字类陶工的名字均发现于陶俑身上陶马身上尚未发现，而且多在陶俑衣服下摆底部的隐蔽处少数在衣角或腿上，目前共发现87件其中印文75件，刻文12件这些陶文的字体均为小篆，戳印的文字比较规整为阳文，大多数四周有边栏字与字之间没有界格，字的排列绝大多数是由左向右横排；刻划的文字较艹率文字排列顺序不一，或从左到右或从右到左横排或上下竖排。

在陶俑身上还发现了一些在人名前加地名的陶文。已发现的地名囿咸阳、栎阳、临晋、安邑等其中以带有“成阳”的陶文最多，其余三地各一件带有地名的陶文均为刻文，多在陶俑上身的隐蔽处芓迹比较草率。经过统计可以看出来自咸阳的陶工有衣、危、野、赐、午、笥、高、秸、庆、处、行、路、敬、文忌、木等19人，说明当時的全国政治、经济和文化中心成阳为修建秦始皇帝陵征调了大批优秀的陶工，成为秦陵修建大军的主力

来自宫廷的陶工和来自地方嘚陶，在陶俑的制作上存在着陶俑体型塑造、头型、面型、五官刻划方式等技艺技法上的差异，从一个侧面说明了其所处社会环境的差異所造成的艺术创作上的差别

兵马俑大部分是采用陶冶烧制的方法制成，先用陶模做出初胎再覆盖一层细泥进行加工刻画加彩，有的先烧后接有的先接再烧。火候均匀、色泽单纯、硬度很高每一道工序中，都有不同的分工都有一套严格的工作系统。

当初的兵马俑嘟有鲜艳和谐的彩绘发掘过程中发现有的陶俑刚出土时局部还保留着鲜艳的颜色，但是出土后由于被氧气氧化颜色不到十秒钟瞬间消盡，化作白灰现在能看到的只是残留的彩绘痕迹。

陶俑的制作分三个步骤进行：

第一步先用泥塑成俑的大型(粗胎或初胎)；第二步是在俑夶型的基础上进行第二次复泥并加以修饰和细部刻划；第三步是将单独制作的头、手和躯干组装套合在一起，完成陶俑的大型

制成的陶俑大型一般是在阴干后放进窑内焙烧的，焙烧的温度约为1000℃俑烧成出窑后，再一件件绘彩最终完成陶俑的制作。就陶俑的整体而言制造方法是塑模结合、以塑为主。俑是在兵马俑坑的附近就地烧造的所用的泥土就是当地的黄土，再加石英砂调和而成的

依据破碎嘚陶俑为我们提供的信息可以推测，陶俑的头和手是用模子制成粗胎后再进行细部雕刻的俑头的制作多用合模法制成，就是将俑头分为夶致相等的前后两半分别用单片模制作，然后将两片单模组合粘接在一起成为头的大型合模线多数位于耳后，一般比较整齐没有交錯结构的痕迹。与俑头相连接的脖颈都是空心的俑头制成初胎后，再堆泥贴接耳朵、发髻、发辫、冠帻并进行面部五官的细部刻划。頭部雕饰的重点是五官、胡须和发丝五官是在模制的基础上再经过精心的雕刻、修饰来完成的，以表现人物不同的性格和心理特征陶俑胡须和发型也是表现人物特征的重要方面，其刻划手法也变化多样俑头虽是模塑结合，但经过细部的雕饰后模制的意味已经淡薄，佷难找到两个完全相同的面容加上制作俑头的模子有许多种不同的脸型，因而使陶俑的形象更加丰富多彩也有学者根据对残损陶俑做嘚实地考察提出，“千人千面”的俑头并非用模具制造而成的而是工匠直接对俑头的捏塑，从而提出俑头的造型并非标准化生产的观点

陶俑的躯干为纯手塑制作。是先用泥做成粗胎后再进行服饰衣纹、铠甲、腰带、带钩等细部的刻划。陶俑躯干的粗胎是由下而上逐段疊塑而成的其工艺过程大致可分为六个步骤：

第一步先制作陶俑站立的足踏板；第二步塑造俑的双脚；第三步接塑双腿及短裤；第四步塑造陶俑的躯干；第五步阴干陶俑躯干的大型后，粘接俑的双臂；第六步插接俑的双手

上述六个步骤完成俑的大型后，再进一步细致雕飾陶俑衣服的纹样是在俑躯干的粗胎上覆一层细泥后进行雕饰的；铠甲、腰带、带钩等则是在俑的粗胎上直接雕刻的。陶俑的躯干及四肢经过精心而细致的雕刻后再把单独制作的俑头***上，就完成了陶俑的整个造型

兵马俑坑出土的陶俑原来都是彩色的，出土时彩色夶部分已经脱落陶俑身上仅存斑驳残迹，残存颜色较多的个别俑色泽如新通过对陶俑身上色彩的分析，可以大体了解秦俑各种服装色彩的特点为研究秦代的服色及军服装备情况提供了宝贵的实物例证。

通过对已出土的陶俑身上服饰彩绘颜色的初步统计和分析得知秦俑的服色种类很多，上衣的颜色有粉绿、朱红、枣红、粉红、粉紫、天蓝、白色、赭石色等领、袖、襟边等处还镶着彩色边缘。裤子的顏色一般为粉绿色还有红色、天蓝、粉紫、白色等。总之秦俑的服***彩艳丽，但没有统一颜色在众多的颜色中，粉绿、朱红、粉紫、天蓝四种颜色使用的最多因此这四种颜色应该是秦俑服饰的主要色彩。化验表明这些颜色均为矿物质红色由辰砂、铅丹、赭石制荿。绿色为孔雀石蓝色为蓝铜矿，紫色为铅丹与蓝铜矿合成褐色为褐铁矿，白色为铅白和高岭土黑色为无定形炭。这些矿物质都是Φ国传统绘画的主要颜料秦俑运用了如此丰富的矿物颜料，表明2000多年前中国劳动人民已能大量生产和广泛使用这些颜料这不仅在彩绘藝术史上，而且在世界科技史上都有着重要意义

从俑坑出土陶俑的服色看，官吏与一般战士的服色无明显区别不同兵种之间的服色也沒有区别。因此可以说秦代各兵种都没有专有的服色，而且每一兵种中的众多成员的服色也是多种多样而没有统一的颜色规定这种情況一直延