本作中主角不再是Alex（在本作担任最终Boss；邪恶向)，而换成了一个妻子女儿（女儿并未死）双亡誓要杀死Alex的特种兵——“James Heller”。本作中，Alex将Heller感染，让其拥有自己的吸收能力，并欺骗Heller黑色守望才是幕后主使，是他们杀死Heller的亲人，试图利用Heller的复仇完成自己的邪恶大计。在Heller的劝说下，Heller的”神父“选择帮助Heller复仇从而消灭幕后主使，并与线人“雅典娜”重新建立联系

在吸收科纳克博士（记不太清楚，就是第一个被杀的进化体）后，主角从记忆中发现其实Alex才是幕后主使。从而开始将自己的目标重新转换为Alex。不久”神父“被Alex的进化体手下杀死。亲之如父的”神父“死亡，深爱之至的妻子女儿的死亡，让Heller的胸腔充满怒火，这时候线人“雅典娜”与Heller联系，让Heller到红区去找她，并且告诉他，他的女儿并没有死。Heller突然联想到自己并未看见女儿的尸体，心中存有希望，赶去红区。

赶去红区，找到了线人“雅典娜”，经过一系列交谈，Heller得知黑色守望正在准备“火鹰计划”，企图将整个红区肃清，而如果任其如此，会危及到自己在红区某处的女儿。就这样，Heller破坏了“火鹰计划”。之后Heller便去消灭黑色守望的最高指挥官，但在这过程中，Heller从指挥官与他人的通话中得知，指挥官也有自己的妻室和女儿，这让他联想到自己的遭遇，被爱奴隶而不忍下手，最终选择放过指挥官。之后指挥官为了报Heller的不杀之恩（也有被父爱感动，与Heller产生共鸣的影响）帮助Heller找到他的女儿，并掩盖真相杀死了自己的两个手下。但却没想到简塔克的负责人（暂称戈洛瓦） 成为了Alex的手下，变成进化体并抢先一步劫持了Heller的女儿。亲眼见到女儿被伤害的Heller终于爆发，仰天怒吼。Alex此时的已经注定灭亡。

在与“雅典娜”交代好照顾自己女儿的事情后,Heller便去寻找Alex进行决战。丧心病狂的Alex将自己身边所有的手下吸收，与Heller对决。Heller愈战愈勇，光芒大盛；而Alex节节败退，虽然身具强大的力量，却被拥有大量战斗技巧的特种兵Heller连败三次，最后被截断双臂，成为Heller身体的一部分。从记忆中得知，线人“雅典娜”即“Dana”是Alex的妹妹。而Heller也因吸收了Alex的巨大能量，释放出了覆盖了整个红区的触手，消灭了红区所有的行尸走肉。

结局，Dana,女儿Maya在楼顶相拥看黄昏，Heller因害怕自己的巨大改变给女儿带来影响，选择回避。就在他转身的时候，Maya抱住了他，父女相拥。Heller将脸埋在女儿的怀中。

莫瑟是看中了海勒的能力和胆量（作为一个普通军人有胆量和意志去追击明知打不过的病毒体莫瑟，在被哥利亚追击时依靠爆发的速度和智慧躲入高楼墙后逃脱，又在格斗者突发奇袭扑倒的情况下还能嘴里骂着头脑冷静的用手上小刀将其杀死。）还看中海勒有着较契合红光病毒的DNA体质，莫瑟计划消灭所有黑色守望和简泰克，感染所有人类，创造只有进化体的世界，他需要帮手，和强大的进化体军队，所以他没有杀海勒还给他能力，军队为什么杀海勒？这问题没必要答吧？

因为A哥已经疲倦了，看透了人类的自私面目，其实他一直想的要解脱自己。所以就看中海勒，海勒是个有家庭的军人，所以他还是有人性的，其实，A哥最后和海勒决战的时候，都是故意放水，好多牛逼的技能没用，还一边激怒海勒，就是让他爆发出战斗力来，A哥其实还算是救了海勒的女儿，从黑色守望那里，其实他如果想害海勒的女儿早就动手了，以他的能力绝对在J叔之上。最后其实还是想让海勒来解脱自己。

阿莱克斯是雅典娜的兄弟，而雅典娜通过主角的教父和主角算是有关系。这可能是一开始给他的原因。但是从后面的剧情发展却感觉A哥是为了组建军队才乱给的。他没想到主角能背叛他，到后来想收回能力却收不回来了，最后被主角杀了。一代亲自把A哥送上神位，然后2代的时候又亲自杀掉A哥的感觉很不爽。军队要杀主角是因为军队把主角看成另一个A哥。

Alex在组建自己的军队，就到处给适合的人能力。而军队怕又一个像Alex这样的破坏王到处搞就要杀了主角。没想到后来主角叛逆，竟然要杀了Alex。这是最不爽的设计了。神一般的Alex就这样被第2代蹦出来的黑鬼干掉了！不爽啊啊啊！！

二代猪脚海勒是个从缅甸战争回来得失去亲人的军人，为了报仇，他和小队杀进了红区，不料撞见莫瑟（一代猪脚）全队除了他无一生还，他跟莫瑟一番较量其实就以让玩家看出海勒的身手明显比莫瑟好，但还是血肉躯敌不赢莫瑟，莫瑟对他不感兴趣，他就一直跟踪（或者是追杀）莫瑟，一路过关的海勒再次与莫瑟面对面，莫瑟这次很利索的揪起了海勒，可能是在想这么厉害得人若成了自己得手下岂不是对自己很有利？将与自己身体里同样的病毒植入了海勒得身体。接着扔下海勒走了。后来昏迷的海勒被黑色守望发现并带走做实验去了。在盲目的击败蜂拥而至的感染体后。