Sum102No??3；????????????????????????；化学工程师；????????????????????????；Chemical??Engineer2004年3；文章编号:04)03-0；????述；对乙酰氨基酚的合成；王洪波,程时标；(中石化集团公司巴陵分公司技术中心,湖南4140；????摘??要:本文总结
Sum102No??3
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化学工程师
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Chemical??Engineer2004年3月
文章编号:04)03-0025-03??????????????????????????????????????????????????????????????????
对乙酰氨基酚的合成
王洪波,程时标
(中石化集团公司巴陵分公司技术中心,湖南414003)
????摘??要:本文总结了国内外近年来合成对乙酰氨基酚生产工艺的研究进展,主要介绍了传统二步法、新型二步法、一步法、逐步还原法和生化法,分析了各工艺的优缺点,提出了从环保上和经济上来考虑,新型二步法是对乙酰氨基酚合成的最好方法。
关键词:对羟基苯乙酮;对羟基苯乙酮肟;对乙酰氨基酚;扑热息痛;合成;TS-1中图分类号:TQ316????文献标识码:A
Synthesisofp-acetaminophenolWANGHong-bo,CHENGShi-biao
(BalingBranchCo.TechnologyCenturofChinaPetrochemicalGroupCo.,Hunan414003,China)
????Abstract:Thelatestresearchandprogressinproductionofp-acetaminophenolisreviewed,p-acetaminophenolcanbesynthesizedbytraditionaltwo-stepmethod,newtwo-stepmethod,one-stepmethod,stepwisereductionmethodandbiochemicalmethod,theadvantageanddisadvantageofallsortsofmethodarealsoanalysized.Itispointedoutthatthenewtwo-stepmethodisthebestmethodforpreparingp-acetaminophenolinviewofenvironmentandeco??nomics.
Keywords:4-4-hydrp-synthe??TS-1
对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分,简称A??
PAP,又称醋氨酚,化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺。它是一种常用的解热镇痛药物,其解热作用缓慢而持久,与阿斯匹林相比,具有刺激性小,极少有过敏反应等优点。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成,以及作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等。
APAP的合成有多种路线,国内外仍广泛采用铁粉还原法生产,该法以对硝基氯苯为起始原料,经水解、酸化、还原制得对氨基酚,再酰化获得APAP。铁粉还原法虽技术成熟,工艺简单,但产品收率低、质量较差、毒性大、成本高,更严重的是,生产过程中产生大量含酚、含胺的铁泥和污水,污染严重。因
作者简介:王洪波(1970-),男,在读硕士,从事化工工艺研究工作。
此,研究开发既满足生产工艺要求,又对环境友好的
APAP合成路线,已势在必行。
2??APAP合成工艺的研究现状
APAP的合成方法很多,主要有传统二步法、新型二步法、逐步还原法、一步法、生化法等合成方法。下面对各种合成方法作简要评述。
2??1??二步合成法
APAP的二步合成法主要有对氨基酚酰化法,对羟基苯乙酮肟重法等。
2??1??1??对氨基酚的酰化??PAP主要用醋酐进行酰化。文献报道[1],用醋酸乙酯或醋酸代替水介质,可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收,废水污染降低。酰化的关键是要防止PAP被氧化,并采取一定方法将PAP的氧化产物除去,以保证APAP的纯度。2??1??2??对羟基苯乙酮肟重排。2??1??2??1??4-HAPoxime的合成
板玻璃用量的增加会抵消其影响。因此短期内,全球纯碱需求的格局不会有大的改变。
参??考??文??献
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[2]??中国纯碱工业协会??纯碱工学[M]??化学工业出版社,1990,第
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学世界,1-235??
[4]??张宏,张祥麟,兰尚贞,等??芒硝制碱新工艺??????液相循环置换
26王洪波等:对乙酰氨基酚的合成????????????????????????????????2004年第3期
????(1)羟胺合成法??Davenport[2~3]、Kenneth[4]及Horlenko等[5]采用酚类化合物或醋酸苯脂和酰化剂羧酸在HF催化下进行Fries重排,反应生成4-HAP,再将4-HAP和羟胺盐如硫酸羟胺在NH3??H2O或NaOH等碱的存在下反应合成4-HAPoxime。该工艺的缺点是副产硫酸钠。
(2)氨肟化法??Davenport等[6]于1995年发明一种生产4-HAPoxime的氨肟化新工艺,即4-HAP与H2O2、NH3反应生成4-HAPoxime,所用催化剂为含SiO2的沸石分子筛,如TS-1、Ti-Al-Beta和Ti-ZSM-48。该工艺的最大优点是没有副产物产生,且环境友好。
由于在碱性条件下,存在着生成副产物对苯二酚的竞争反应??????达金反应,因此,控制4-HAP适当过量,氨要大量过量。
2??1??2??2??4-HAPoxime的重排??Davenport等用亚硫酰二氯作催化剂,将4-HAPoxime重排为A??PAP,所用溶剂为二氧化硫或二乙基醚、乙酸乙脂、丙酮、四氢呋喃及次甲基氯等。
Fruchey[9]提出在用亚硫酰氯(SOCl2)作催化剂将对羟基苯乙酮肟重排时,少量无机碘盐如碘化钾的存在可以大大减少氯代副产物的生成。Fritch等[10]将4-HAP在SOCl2的催化下,在真空或氮气中发生重排生成APAP。用乙酸乙酯或乙酸丁酯代替SO2作重排溶剂,乙酸乙酯无毒、腐蚀性小,比SO2更安全。
Fruchey等在KI、乙酸乙酯的氛围中,将对羟基苯乙酮肟经贝克曼重排制得APAP,所用催化剂为亚硫酰氯(SOCl2)、三氯化氧磷(POCl3)等,产率可达88.7%,并提出几种新颖的催化剂,如四氟硼酸甲基乙腈(CH3CN+CH3BF4-)、三卤乙酸酐(如三氟乙酸酐)、羧酸胺(如三甲基甲酰胺),可减少由于乙酸乙酯溶剂导致的副产物对甲基羟基苯甲酰胺的生成。
ChungYoung-Min等[12]用zeoliteH-Beta作催化剂将4-HAPoxime进行气相Beckmann重排反应生成APAP,并指出具有高极性和高稳定性的溶剂更有利于重排反应。
冰醋酸、NH2OH的衍生物或盐,在80??反应后用冰水处理,再用10%NaOH调节pH值到4,经回流、冷却、萃取等步骤,得APAP,纯度可达98%。2??3??2??以对硝基酚为原料,对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基酚??由于该反应是复杂的多相催化反应,整个过程实质上进行了两种化学反应:(1)是以Pd/C为催化剂的氢化反应;(2)是以乙酸为催化剂的酰化反应,因此,总反应过程的影响因素非常复杂。其反应机理如下。
2+(CHCO)2O
??H33+CH3COOH
2+(CH3CO)2O
2??2??逐步还原法
Huber等[13]提出了一种逐步还原工艺。用水作溶剂,用Pd/C作催化剂将50%~60%的对硝基酚用氢气还原为对氨基酚;然后加入酰化剂醋酐将对氨基酚酰化成APAP,并同时将剩余的40%~50%的对硝基酚还原为对氨基酚。APAP的总收率为80%。
2??3??一步合成法
2??[14]Morris[15]以对硝基酚为原料,在醋酐和醋酸混合液中,用0.05%~0.5%Pd/C作催化剂,将原料对硝基酚催化加氢为对氨基酚继而乙酰化,一步合成APAP,总收率可达75%~100%。反应在固定床反应器中进行。此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚,不但缩短了工艺路线,而且减少了对氨基酚的氧化,从而减少了杂质的生成量,产品APAP的质量、纯度、颜色及外观都很好。国外已将此方法用于工业生产,同时也对该方法不断进
行改进。如Wiezer等将反应改在带折流挡板的釜式搅拌反应器中连续进行,在传热方面釜式反应器优于固定床反应器,从而可以进行更大规模的生产,产物可以连续移出。
国内也有许多科研单位,进行了对硝基酚一步法的实验室研究,并改进了催化剂。方岩雄等[17]研究了Pd/C催化对硝基酚加氢-酰化一步法合成A??PAP中溶剂效应对APAP收率的影响,认为最佳的溶剂是醋酸,最佳的硝基酚:乙酸=2~5,APAP的收
率可达95%。后来方岩雄等将催化剂改为Pd-La/C,APAP的收率达97%。
张维刚等[19]用钯炭颗粒作催化剂,采用固定床,
2004年第3期??????????????????????????????????王洪波等:对乙酰氨基酚的合成27
APAP选择性达95.0%以上。又研究了采用间歇搅拌反应釜[20]一步合成APAP的总反应动力学行为,结果表明温度对总反应有明显影响。按照经验模型回归的总反应动力学方程式为:
R0=1??6??108??exp(-68.9??103/RT)P0.82.3.3??以对亚硝基酚为原料[21]??对亚硝基酚在Pd/C催化剂作用下,在醋酸异丙酯、醋酸和醋酐的混合物中,经连续还原和乙酰化可得到APAP。2.3.4??以硝基苯为原料??严新焕等[22]以Pd/C为催化剂,在浓硫酸和乳化剂十六烷基三甲基氯化氨的存在下,将硝基苯加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛。该工艺具有合成路线短、原料廉价易得、三废少等特点,总收率为64.3%。
2??3??5??对苯二酚与乙酰胺直接缩合??据专利[23]报道,在真空Carius管中,对苯二酚(hydroquinone)和乙酰胺在ZSM-5分子筛的催化下缩合得到APAP,转化率为93??6%,摩尔选择性为45??9%。若以硅酸钛为催化剂,则摩尔选择性为67??5%,转化率为90??8%。
[2]??DavenportKennethG,HiltonCharlesB.ProcessforproducingN-a??
cyl-hydroxyaromaticamines[P].US5.
[3]??DavenportKennethG,HiltonCharlesBProcessforproducingN-acyl
-acyloxyaromaticamines[P].US6.
[4]??KennethG.Davenport,CharlesB.Hilton.Processforproducingof4
-acetoxyacetanilide[P].US5.
[5]??Theodore,GeorgeJamesH.ImprovedprocessforproducingN-acyl
-acyloxyaromaticamines[P].EP7.
[6]??DavenportKennethG,SheldonRogerA,LeBarsJoel,MuellerWerner
H.Processforperparing4-hydroxyacetophenoneoxime[P].US5.
[7]??DavenportKennethGerald,FrucheyOlanStanley,HiltonCharles
Bruce.ProcessforproducingN-acyl-acyloxyaromaticamines[P].EP6.
[8]??DavenportKennethG,HiltonCharlesB.ProcessforproducingN-a??
cyl-hydroxyaromaticamines[P].US5.
[9]??FrucheyOlanS.Novelprocesstopreventformationofchlorinatedby-productsinAPAPproduction[P].US9.
[10]??FritchJohnR,FrucheyOStanley,HorlenkoTheodore.Productionof
acetaminophen[P].US0.
[11]??FrucheyOStanley,HorlenkoTheodore,FritchJohnR,AguilaDaniel
A.Productionofacetaminophen[P].EP2.
[12]??Chung,Young-MRhee,Hyun-Ku.Solventeffectsintheliq??
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[15]??MorrisFreifelder.Processforthepreparationofacetylaminophenols
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[22]??严新焕,许丹倩,怀哲明.扑热息痛合成工艺研究[J].中国现
代应用药学,):32-33.
[23]??DiCarloSabatino,BelussiGiuseppe,ClericiMarioGabriele[P].EP
[24]??Senba,Takashi,SakanoKoichi.Manufactureofphenolsbymicrobial
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2??4??生化合成法
日本研究人员[24]利用生物工程技术进行了A??
PAP的生产研究。采用酶作还原催化剂,借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化,其产率为33mmol/mL。生化合成法对环境污染小,选择性高,但产率低,尚处于研究阶段。
3??结论和展望
APAP合成工艺中,一步法、逐步还原法和对氨基酚酰化法均不能避免NH的二次酰化和氧化副产物的产生,存在环境污染问题而将逐步被淘汰。生化合成法产率低,尚处于研究阶段。对羟基苯乙酮肟重排法是一个环境友好的新型合成工艺,没有副产物产生,产品后处理简单,生产成本低,对于提高对乙酰胺基酚生产企业工艺水平,降低成本,减少污染,促进发展具有重要意义,因此,极具推广和应用价值。
参??考??文??献
[1]??CA104::.
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醋酐的气相羰基合成法
醋酐的气相羰基合成法
日期： 9:13:47 发布人：醋酐的气相羰基合成法
的气相羰基合成法
的是一种具有刺激气味的透明液体，是重要的化工材料，它的气相羰基合成法是如何进行的呢？下面小编就为大家介绍它的工艺。
&&& 气相法与液相法是相同的部分是醋化反应，羰基化反应和液相羰基化相似。差异在于:在进行甲醋的羰基化反应的时候，气相羰基化法反应在气相中进行;而液相羰基化法在液相状态进行。
&&& 由此可见，气相工艺有两点优于液相工艺，第一取消了从反应液中回收催化剂步骤，可降低铑的损失;第二气相工艺在投资方面优于液相工艺，不过它的公用工程费用消耗较高。
&&& 由于乙醛氧化法已逐渐被淘汰，甘不考虑。
&&& 那么目前，生产最常用的方法是乙烯酮法和羰基合成法，这三种醋醉生产工艺再进行比较，层然乙烯酮法仍然是生产带醋酐的主要方法，但由子乙烯酮法750℃左右的裂解退度常常会
引起反应管结炭而阻塞，并且乙烯酮法生产醋醉投资大，成本高，原料费用和公用工程消耗较高，折旧费用也较高，所以未来必将披醋酸甲酚毅墓合成法取代。随着羰基合成催化剂的不断开发、利用，无论是装置的投资还是生产成本都会有所下降，使此工艺更具吸引力。因此羰基化法合成醋酐取代乙烯酮法和乙醛氧化法工艺是醋酐生产工艺的发展趋势。
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