一下，发现果真细菌先消失，过一个月还会再长起来；马：部分抗药性；马：在中国现在还未必需要；马：没；桔：我听说在你做出发现之后很多年，美国才承认？；马：一旦政府加入健康干预，就会进展缓慢，因为政府；马：你看，区别就在于，在澳大利亚每个病人都是一个；马：那最好连药也别开，就不会被告了；马：我不相信安慰剂这回事；马：嗯；桔：哈哈；马：还有一招很管用，就说，你这样儿
一下，发现果真细菌先消失，过一个月还会再长起来。我就加一种抗生素，发现病人就被治好了。我先拿这种方法治疗溃疡最糟糕的病人，当时所有人都说他们，该动手术。结果我只用抗生素，10个里面好了9个。你可能还会说“人数真少啊”，可其他人的治疗，10个里面好了0个或者1个。接着我就去找研究经费，最后在100个病人身上做了双盲测试。 桔：这么多年了，细菌对从前用的抗生素产生抗药性了么？
马：部分抗药性。98年、99年的时候，大家发现用抗生素组合，加上抑酸药物，就能治疗90%的幽门螺杆菌，过了10年这个比例变成80%。然后很多医生，特别是欧洲和美国医生，说以前用2种抗生素和抑酸药物，现在得用3种了，也就是更猛的治疗方法。 桔：中国人吃抗生素没那么多，是不是耐药性就没那么普遍？
马：在中国现在还未必需要。这个道理是这样的，如果一个国家所有人都使用同样的抗生素，就容易产生抗性，欧洲就是如此，那10年10%的差别就是这么来的。我们可以算算，中国恐怕有5亿人口携带幽门螺杆菌，很多人没症状，每年只有2500万人吃抗生素接受治疗。其中500万有耐药性，需要其他治疗。很大的数目了，也许对中国人口来说不算很多。 桔：耐药性或者对细菌的敏感度，和人种有关系吗？
马：没。不过中国和亚洲的幽门螺杆菌是毒力格外强的一株，按说更容易给寄主惹麻烦，尤其是胃癌。20世纪之所以有更多幽门螺杆菌病例，是因为人们更健康了，吃得更好，蛋白更多，胃里更偏酸，免疫系统更强。溃疡发病是由于白细胞和幽门螺杆菌之间的对抗（做出两手手指交叉的动作），胃里有酸，但是透不过来。但如果白细胞把上皮细胞都扒拉开想出来打细菌——“让一让，我们要从胃壁出去！”，胃壁就出现小漏洞了，胃酸就漏过去了。所以，酸的屏障，和强劲的免疫系统，二者不可兼得。免疫强了，有时候确实能把细菌都干掉，但也更容易发生溃疡。所以20世纪胃溃疡发病率上升并不是由于压力大；以前人们还饿肚子呢，营养跟不上，所以携带幽门螺杆菌也不容易发展成胃溃疡，人们活得也不长，还没来得及发展成胃癌。所以20世纪之前人们也没听说过幽门螺杆菌。当年我开始做研究的时候，澳大利亚的幽门螺杆菌携带者差不多有40%，我还能做对照。后来在日本连对照也找不到，全都有幽门螺杆菌。胃癌是日本第一癌症，他们的溃疡发病率也高，正是他们发明了内窥镜，所以幽门螺杆菌应该是他们发现才合情合理。之所以没发现，就是因为每人都是携带者，研究人员看不出这种细菌有什么了不起。要知道我们聊的可是上世纪70年代，那会儿所有日本人都携带幽门螺杆菌，没人的胃是正常的。有趣的是，70年代一些中国医生发现能用抗生素治疗胃溃疡，可他们没有内窥镜，没法做深入研究，82年的上海，有个医生的博士论文里也出现过幽门螺杆菌照片，可由于种种原因他也没能完成相关研究。
桔：我听说在你做出发现之后很多年，美国才承认？
马：一旦政府加入健康干预，就会进展缓慢，因为政府决定关系到所有人，需要更强的证据才能做决定。必须等到一个意见被所有人接受，政府才会许可。美国医生上医学院的时候，如果学到为溃疡，首先要学厚厚的一章，讲压力、吸烟导致胃溃疡，还有一章讲手术治疗，那时这是唯一手段。那些可怜的医学院学生啊！我也曾经是……“哦天啊，又是溃疡，得记那么多东西，根本就没道理。10种不同的假说……”所有都是错的，真没效率。现在所有内容都在2页纸上：溃疡，幽门螺杆菌，抗生素。复习的时候至少能省下四五天，可以去沙滩歇着了。想想美国，要是医生想用什么新疗法，没准就被告了。美国之所以有那么多诉讼，就是因为他们的保险费太高了，一旦有事发生，病人就说，把我的钱还回来！所以医生才不想在FDA引进新药之前做什么新事。临床试验、整理所有证据、开大会、发表文章、联络全国所有医生，然后医生说，现在该用抗生素了。接着就在1个月内翻天覆地。另一个大问题，FDA不负责教育，只会通知，那你怎么教20万医生？这时候就轮到药厂了，他们花上1亿美元搞个教育项目，1万个销售代表走街串巷、开大会，1个月搞定。而澳大利亚是社会化医疗，差不多10年，一切缓缓进行。美国呢，10年之间表面上啥动静也没有，突然有一天FDA说，够了，证据够了！药厂再登台。其他国家一看美国动了，纷纷效仿。 桔：澳大利亚可以给病人开没那么确定的药么？
马：你看，区别就在于，在澳大利亚每个病人都是一个实验，医生看看你说，试试这个去！ 桔：要是发生了意外病人不告医生么？
马：那最好连药也别开，就不会被告了。医生不可能100%成功，所有人都知道。美国的制度还有一点不好，药厂总是受经济利益驱使的。他们不愿意把钱扔在那些能治好病的药上面——病人好了他们还赢个什么利啊。那些挣大钱的药，都是终身用药的，比如Gleevec治疗一种特殊的白血病，吃着你就正常了，死不了，但一停药就恢复得病，这对药厂来说就是“完美的药物”，所以现在Gleevec都有第二代、第三代了，产生抗药性，就继续升级吧。 （你作为一个中国记者，咋还不问我对中医的看法……）很多中国记者问我对中医怎么看，我觉得大多数没用，有些有用，可目前还没有科学证据，病人用药的时候，不知道哪种药更好，哪种药起了疗效。除非研究跟上，找出到底什么成分管用，为什么管用。那时候国家就可以为此买单了。但现在不应该，因为你不能为那些没证据、没通过双盲实验的东西买单。 桔：我觉得很多中成药是安慰剂，尤其胃药，因为有的病过一阵也会自己康复的。
马：我不相信安慰剂这回事。我觉得就是统计学问题。人人都会随机变化，去看医生的时候病症肯定是最差的，你在谷底的时候去了，医生给你点药，实际上你的状态自然就会到峰顶。 桔：有时候也是心理暗示吧，每次去医院我就觉得病好了。
马：嗯。有时候病人来了说好难受啊，我给他做了全面检查，说没事儿啊，要不你再测测血？测完血我跟他说，你没事儿啊。他平静地说，那我就放心了。
桔：哈哈。
马：还有一招很管用，就说，你这样儿的我见多了。
桔：是不是很多人一看你是诺贝尔奖得主就特别愿意找你看病。
马：没错。通常还都是疑难杂症。不过多数时候我也做不了什么神奇的事。我跟他说，你都看了5个医生了，全是某个领域的专家，我的发现和他们一样，没别的了。没准你该回去看那个医生。要想看我得等特长时间，差不多几个月才排得上，不过他们携带螺旋杆菌已经一辈子了，也不在乎多几个月。来看我的时候，其中一些都好了，另一些病情发展得更明显，当然更容易看出问题。他们就会说，马歇尔医生真是个天才！他看出了其他人都没看出的问题。不愧是诺贝尔啊。
桔：刚才你说在澳大利亚每个病人都是个实验，那目前有什么实验计划？
马：我一直都在用病人试各种新型的抗生素，有时候征求病人同意多取点组织，给细菌做基因组测序，没准能发现新基因，比如有的幽门螺杆菌不导致溃疡，有的会导致溃疡，比较两种菌的区别，就能看出到底细菌的什么基因同溃疡有关。
桔：是什么样的基因？
马：幽门螺杆菌主要分泌两种毒素，一种注入细胞，让细胞更容易漏，细菌能从细胞里偷点离子和分泌的蛋白，这种毒素在中国的菌株里100%都有，欧洲菌株中只有60%有，这就是为什么中国的病更糟糕。第二种直接在细胞上打洞，抑制免疫系统。所以刚开始细菌来了，免疫系统去攻击它，人出现明显症状，之后免疫系统把它给压下去，接着细菌去分泌、抑制，再长起来，免疫系统再上来，如此反复。是共生的过程。回头你胃里不是一颗两颗，拿胃镜一看，是一层。就跟你去看橄榄球赛，要是沙门氏菌感染，就跟球场上20个球员似的；幽门螺杆菌，你转身，看看观众。非常不同。除此之外我还在研究，怎么利用幽门螺杆菌输送疫苗，要知道多数携带者都不发病，那就很有可能让菌在人体内生长几周而和人相安无事。我们在尝试不同的菌株，看哪些不会让人得病。
桔：千万别用你那株（笑）。
马：我那个可厉害。找出合适的菌株，就可以把你想要的蛋白克隆进去，做成食物，人们可以随便喝就相当于吃药了。比如流感发病了，现在很容易找到相关基因，克隆到幽门螺杆菌里。它们就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系统发现菌，说：“你肯定得流感了！赶紧加班造抗体！”这比传统的打针容易多了，喝一次，过2周细菌感染自然消失，但这时你已经对流感免疫了。
桔：把想要的基因克隆到幽门螺杆菌之后，它们会在表面表达你想要的蛋白，但是在胃酸里不会被降解么？
马：不会。要是用的益生菌，胃就会觉得它们都是食物，会和食物一样处理，所以要是用益生菌携带你要的蛋白，99%都被胃给消化了，不会有任何效果。幽门螺杆菌跑到你胃壁里，24小时都待在那儿；另一个原因是它们跑到粘膜层之下，免疫系统特别容易感受到它们。所以从前人们的想法是用益生菌做载体，把疫苗带入人体，结果非常难以实现，你的身体把它看成食物，直接给消化了。但用幽门螺杆菌的想法也不是那么容易实现，12个博士后工作了5年了，有的还是中国人呢。我有俩博士生就是来自成都，他们有四川地震奖学金。现在小鼠实验已经看到效果了，这证明理论至少是正确的。同时我们利用人来测试哪种细菌最合适。
桔：怎么控制剂量呢？
马：幽门螺杆菌不喜欢氧气，所以不会到处跑，身体其他地方氧气太多了，它们只待在胃里，很安全，也不用担心剂量，如果我给你1颗细菌，一周后你来看我，胃里就达到10^9了。我们能控制的是表达蛋白的剂量，还可以用不同的食物控制。这也是用幽门螺杆菌的好处，它们就相对固定在你胃里，吃下任何东西都可以路过它们对它们造成影响。要是稍微有点失去控制，只要喝点pepto bismol就可以了。但却可以在4小时之内诱导表达出90%的蛋白。比传统疫苗容易控制。
桔：回头用人做实验有什么样的规则？牵扯到什么样的伦理问题？
马：我们当然会签知情同意书。你看，美国用科研公司的问题在于，他们通常给钱，比如给个50美元让个人来做几个小时的实验，我们这种研究更复杂，那好，每天200美元你来14天。这就吸引了好多失业的、无法工作的、残疾的、流浪汉、精神疾病——你知道在美国老能见到那些疯狂的人到处跑，这些人都来参与科研，科研人员给他们签知情同意书，他们没受过教育，根本不理解那些表格都是什么意思，这才是不符合伦理的。参与我们的研究，必须至少有高中文化，另外，我们不想让人来参加实验就是为了拿钱，所以我们考察正常的工资水平，付给他们相应的金额，而不是特别高。还必须有手机，知道怎么发短信，所以如果有个老太太过来颤颤巍巍地说“我～有～手机～”，是不行的，我们通过短信沟通，比如告诉他“该吃绿的了”，他还可以给我们回复说“明天去不了，不舒服”。还得会用email，有一次我跟一个人说，别吃抗生素哦，我们在测试幽门螺杆菌，结果他回来说，我忘了跟我的医生讲了，结果我就吃抗生素了。我只好说“你运气真不怎么样，好，你现在失去资格了，出去，没钱了！”所以后来我们就用email发出各种警告，“亲爱的患者，请记得别吃抗生素，去看你的医生之前，先知会我们。（语重心长地）”一下就能通知50人。效果好多了。 桔：将来做临床实验有可能来中国么？
马：如果在人体实验活细菌，要求就严格多了。要是什么环节出了问题，没准会在中国造成传染，跑到环境里，那就糟糕了。得先做实验证明很多事情，比如做实验用的细菌离开人体就活不了、不会到处传染、不会导致溃疡或癌症。最开始总是从少数人开始，比如最开始是在我身上实验，20年来又有一些研究者在人体进行实验，7年前美国德克萨斯州似乎有30个志愿者参与了实验，德国也大约有30人参与过。我们的实验也差不多有30人参与，6个安慰剂，做这组实验的时候我们对前来的病人说，“要是幸运，没准你喝的就是鸡汤，我们还给你倒贴钱！”他们就说“哦也，希望如此”！参加我们实验的志愿者差不多拿到了2500美元，喝幽门螺杆菌之后得等上3个月，在此期间要来做3次活检，加上抽血，一共来12次。通常来一下要占用1个小时，半天就浪费了，所以每次来差不多给他们100美元，加上活检、交通费等等，所以是完全符合伦理的。
桔：你已经知道幽门螺杆菌在人体会生长，正常表达你要的蛋白，还需要在人体实验什么？我想明确知道临床实验到哪一步了。
马：你说的那些在小鼠身上做就可以，我们已经对这些问题有明确了解了。可如果想在人身上实验一个新物种，也就是GMO（Genetic modified organism，遗传修饰过的生物）， 它携带一种新的表面抗原，可能会有副作用，比如免疫反应，都要考虑到。我们还没在人体测试GMO。这步需要更多钱，如果要测试对流感的免疫，要把被试关在一个特殊的地方，让他们一直不离开，因为回头你要让他们接触流感病毒。
桔：你为什么执着于喝的疫苗？估计多少年之后人们能喝上疫苗？
马：现在人都活得长了，有的疫苗是小时候注射的，50岁的时候需要追加免疫，水痘、甚至小儿麻痹症，都需要。所以针对老年人免疫将是一个市场，但大家不喜欢用针管注射，如果能把疫苗做在食物里，超市就能买到这些免疫加强剂，比如掺在酸奶里——这样疫苗的价钱还能下来，一杯牛奶多少钱，1块钱；打针却要25块。我们觉得大家会喜欢的。应该是一个巨大的市场。我希望10年后这个想法就能成真。
桔：很期待。幽门螺杆菌还有什么其他医学用途呢？
马：我们还期待利用幽门螺杆菌抑制人的免疫系统，这块市场就远没有疫苗那么大了。但正因为受众少，没准还能更快成药，就跟试验孤儿药一样，不用注册，连测试也不用做的那么透彻，患者通常会更愿意冒险尝试。
桔：我觉得中国的孤儿药研发没那么顺。
马：不会吧，我知道中国什么系统，比如已经有人在病人身上做干细胞治疗的实验了，都是非常初步和实验性的，还有外国人来。
桔：嗯，我了解你说的这种情景。但是中国很多罕见病患者没有药，因为很少有人愿意为了那么少的利润专门为他们研发。
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