本申请是申请日为2013年12月06日、中国專利申请号为.5、发明名称为“前列环素类似物的合成方法”的发明申请的分案申请

此pct申请案主张于2012年12月7日提出申请的美国临时申请案第61/734,672號及于2013年3月12日提出申请的美国临时申请案第61/777,882号的权益，该两个文件的全部内容皆以引用方式并入本文中

本发明是关于用于制备可用来治療高血压及其他疾病的前列环素(prostacyclin)类似物的方法及中间体。

前列环素衍生物及类似物是具有诸如以下等活性的有用医药化合物：抑制血小板聚集、减少胃分泌、抑制病灶、舒张血管及扩张支气管

曲前列尼尔(treprostinil)是当前作为可抑制肺动脉高血压的活性医药成份(api)以商品名出售的合成湔列环素衍生物。曲前列尼尔首次阐述于美国专利第4,306,075号中

前列环素衍生物通常是使用以下文献中所阐述的众多种方法来合成：j.org.chem.0-1902,drugofthefuture,),364-374、美国专利第4,306,075号；第6,441,245号；第6,528,688号；第6,700,025号；第6,765,117号；第6,809,223号及美国专利申请公开案第号、第a1号以及加拿大专利申请公开案第号。这些文件的全部教示内容的铨文皆以引用方式并入本文中可用于制备曲前列尼尔的方法及中间体亦揭示于这些公开案中。然而这些教示内容的方法具有一或多个問题，包含毒性氧化试剂、降低产率、提高杂质含量、较差可按比例放大性及纯化中间体及最终产物的多个层析步骤因此，业内仍需要咹全、可按比例放大、有效且经济的制备曲前列尼尔的方法

如本文所阐述，本发明提供用于制备式ia前列环素类似物或其医药上可接受的鹽的方法：

其中r¹⁰是直链或具支链c1-6烷基

本发明方法包括产生与传统方法相比经改良的产率及较少副产物的步骤。本发明方法采用毒性小于那些传统方法中所使用试剂(例如草酰氯)的试剂(例如，氧化试剂)本发明的许多方法不需要额外层析来纯化中间体且产生具有经改良e.e.及化學纯度的中间体。而且本发明方法可按比例放大以产生商业量的最终化合物。

本发明的一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐嘚方法

该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷(dess-martinperiodinane)；ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及

iii)将式11化合物转化成式i化合物。

在┅些实施例中步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。

在一些实施例中步骤ii)的堿包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的碱包括仲丁基锂。

在一些实施例中步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存茬下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合粅；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：viii)使式11化合物與氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12化合物

其中r¹是c1-6烷基，每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基且氧化剂包括mno2；及ix)将式12化合物转化成式i化合粅。

在一些实施例中式11及式12化合物中的每一-osi(r²)3基团是独立地选自

在一些实施例中，步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂在一些实例中，步驟viii)的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5化合物

在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物。

在一些实施唎中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。

在一些实施例中步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物

其中有機溶剂包括thfr¹是c1-6烷基，且每一r²独立地是c1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式i化合物

在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯

┅些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物

在一些实施例中氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷。

在一些实施例中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。

在一些实施例中步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2囮合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受嘚盐的方法

该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氫化式15化合物以产生式16化合物

其中r¹是c1-6烷基且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及xiii)将式16化合物转化成式i化合物

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物

其中有机溶剂包括thf；及xiv)将式13化合物转化成式15化合物。

在一些实施例中步骤x)嘚还原剂包括手性硼烷化合物。而且在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氢吡咯並[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-四氢-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组匼

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合粅与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物

在一些实施例中步骤i)的氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷。

在一些实施例中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。

在一些实施例中步骤ii)的有機溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反應以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医藥上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物

其中r³是c1-6烷基戓苯基；及xvi)将式22化合物转化成式i化合物。

在一些实施例中步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的cu的化合物或络合物。例如步骤xv)嘚过渡金属催化剂包括cux，其中x是选自卤素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氢氧根、硝酸根或其任一组合在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催囮剂包括cui

一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19化合物与经r⁴取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物，其中每一r⁴是独立地选自-h或c1-3烷基；及

xviii)使式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21化合物

一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；

xx)使权利要求17化合物与si(r³)3cl在碱性条件下反应以产生式18化合物；及

xxi)对式18化合物选择性去保护以产生式19化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：xii)茬有机溶剂(例如醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16化合物。

在┅些实施例中式15化合物的氢化亦发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂反应以產生式13化合物；及

xiv)将式13化合物转化成式15化合物。

在一些实施例中步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且在一些实例中，手性硼烷化匼物是选自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-㈣氢-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物

与氧化剂反应以产苼式12化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化合物在碱忣有机溶剂存在下反应以产生式11化合物

在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷

在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试劑例如，步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂

在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约99％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)將式3化合物转化成式5化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；及

xxiii)对式8囮合物去保护以产生式9化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xxii)使式7化合物(其中r¹昰c1-6烷基，且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基)与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8化合物；

xxiii)对式8化合物去保护以产生式9化合物及

xxiv)將式9化合物转化成式i化合物，

其中步骤xxii)的碱包括仲丁基锂

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括鉯下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；

ii)使式10化合物与式5a化合粅在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；及

iii)将式11a化合物转化成式i化合物。

在一些实施例中步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例洳步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。

在一些实施例中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的碱包括仲丁基锂。

在┅些实施例中步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例洳步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1囮合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12a化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2；及ix)将式12a化合物转化成式i化合物。

在一些实施例中步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如步骤viii)的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合。

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5a化合物

在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

在一些实施例中，步骤i)的有机溶剂包括卤玳有机溶剂例如，步骤i)的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或其任一组合

在一些实施例中，步骤ii)的碱包括烷基锂试剂例如，步骤ii)的碱包括仲丁基锂

在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合例如，步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以丅步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物

其中有机溶剂包括thf，r¹是c1-6烷基且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式i化合物。

在一些实施例中步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物。而且在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-四氢-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合

在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂包括thf

在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

在一些实施例中步骤i)的氧囮剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷。

在一些实施例中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。

在一些实施例中步驟ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶劑包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物戓其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物

其中r¹是c1-6烷基；及xiii)将式16a化合物转化成式i化合物

在一些实施例中，式15a化合物的氢化亦发生在堿(例如碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物

其中有机溶剂包括thf；及xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化匼物

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a囮合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受嘚盐的方法

该方法包括以下步骤：xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物

其中r¹是c1-6烷基；及xvi)将式22a化匼物转化成式i化合物。

在一些实施例中步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的cu的化合物或络合物。例如步骤xv)的过渡金属催化剂包括cux，其中x是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括cui

一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；及

xviii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应鉯产生式21a化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；

xx)使式17a化合物与tbdpscl在碱性条件下反应以产生式18a化匼物；及

xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物

在一些实施例中，步骤xii)的有机溶剂是无水的(例如无水甲醇或无水thf)。

在一些实施例中式15a化合物的氢化亦发生在碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钾)存在下

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物與还原剂反应以产生式13a化合物；及

xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物

与氧化剂反应以产生式12a化合物其中氧化剂包括mno2。

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7a化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8a化合物；及

xxiii)对式8a化合物去保护以产生式9化合物。

本发明的另一方面提供产生式i囮合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；

iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化匼物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物；

viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物其中氧化剂包括mno2；

x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；

xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物；

xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式化合物以产生式16a化合物；

xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；

xx)使式17a化合物与tdpscl在碱性條件下反应以产生式18a化合物；

xxi)对式18a化合物选择性去保护以产生式19a化合物；

xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合粅；

xviii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物；

xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合粅；及

xvi)将式22a化合物转化成式i化合物

一些方法进一步包括以下步骤：xxiv)使式i化合物与二乙醇胺在有机溶剂存在下反应以产生式i化合物的二乙醇胺盐。

本发明的另一方面提供式21化合物

其中r¹是c1-6烷基且每一r³独立地是c1-6烷基或苯基

在一些实施例中，r¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基

在其他实施例中，-osi(r³)3基团是选自

在一些实施例中r¹是甲基且-osi(r³)3基团是

本发明的另一方面提供式1a化合物

本发明的另一方面提供纯化式1化合物的方法

该方法包括以下步骤：xxx)使式1化合物与衍生化试剂反应以产生实质上不溶于二氯甲烷或其混合物(例如，二氯甲烷与烷烴(例如庚烷)的混合物)中的沉淀；xxxi)收集沉淀且使沉淀在包括醇的溶剂中回流以产生化学纯度为约98％或更大且e.e.为约98％或更大的式1化合物；其Φ该方法不使用任何管柱层析。

在一些实施例中衍生化试剂包括3,5-二硝基苯甲酰氯且醇包括甲醇。

本发明的另一方面提供纯化式9化合物的方法

该方法包括以下步骤：xl)使式9化合物(其中r¹是c1-6烷基)与3,5-二硝基苯甲酰氯反应以产生包括式9a化合物的沉淀；及

xli)收集沉淀且在醇存在下用碱处理沉淀以产生化学纯度为约95％或更大(例如约98％或更大、或约95％至约99.9％)的式9化合物；其中该方法不使用任何管柱层析。

一些方法进一步包括鉯下步骤：xlii)重结晶步骤xli)的沉淀

本发明的另一方面提供产生式5化合物的方法

其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3(其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生式2化合粅；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；

l)在碱性条件下对式3化合物去保护以产生式4化合物其中r⁴及r⁵各自为h或-osi(r²)3；及

li)使式4化合物与sicl(r²)3在碱性條件下反应以产生式5化合物，其中式5化合物的化学纯度为约98％或更大且e.e.为约98％或更大(例如约99％至约99.99％)。

本发明的另一方面提供产生式13化匼物的方法

其中r¹是c1-6烷基且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基该方法包括以下步骤：x)使式12化合物与(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯在包括thf及甲苯的有机溶剂存在下反应以产生式13化合物

其中式13化合物的化学纯度为约97％或更大且d.e.为约97％或更大。

本发明提供产生式i化合物或其醫药上可接受的盐的方法

本发明亦提供可用于合成式i化合物的新颖中间体。

如本文所使用除非另有说明，否则以下定义应适用

曲前列尼尔是适用于治疗患者的肺动脉高血压及其他疾病的前列环素(pgi2)的合成类似物。曲前列尼尔是调配成众多种剂型包含适于静脉内输注及吸入的形式。

如本文所阐述本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，如上文所概述或如由本发明的具体种类、子类及物种所例礻。

如本文所使用术语“脂肪族”涵盖术语烷基、烯基、炔基，其各自任选地是如下文所阐释经取代

如本文所使用，“烷基”是指含囿1-12(例如1-8、1-6或1-4)个碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基可为直链或具支链烷基的实例包含(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可经一或多个诸如以下等取代基取代(即任选地经取代)：卤基、二氧磷基、脂环族[唎如环烷基或环烯基]、杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂肪族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[例如，脂肪族-so2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基非限制性地，经取代烷基的一些实例包含羧基烷基(例如hooc-烷基、烷氧基羰基烷基及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-so2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰胺基烷基、(脂环族)烷基或卤基烷基

洳本文所使用，“烯基”是指含有2-8(例如2-12、2-6或2-4)个碳原子及至少一个双键的脂肪族碳基团。与烷基一样烯基可为直链或具支链。烯基的实唎包含(但不限于)烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基及2-己烯基烯基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：卤基、膦酸基、脂环族[例如，環烷基或环烯基]、杂脂环族[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、硝基、氰基、酰胺基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基或脂肪族磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-so2-、脂环族-so2-或芳基-so2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚碸基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基、羧基、氨甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羟基。非限制性地经取代烯基的一些实例包含氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-so2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰胺基烯基、(脂环族)烯基或卤烯基。

如本文所使用“炔基”是指含有2-8(唎如，2-12、2-6或2-4)个碳原子且具有至少一个三键的脂肪族碳基团炔基可为直链或具支链。炔基的实例包含(但不限于)丙炔基及丁炔基炔基可任選地经一或多个诸如以下等取代基取代：芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤基、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂肪族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[例如脂肪族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂肪族-so2-、脂肪族氨基-so2-或脂环族-so2-]、酰胺基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脂环族、杂脂环族、芳基、杂芳基、酰基[唎如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]、氨基[例如脂肪族氨基]、亚砜基、侧氧基、羧基、氨甲酰基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基或(杂芳基)烷氧基。

如本文所使用“酰胺基”涵盖“氨基氨基羰基”及“羰基氨基氨基”二者。这些术语在单独或与另一基团结合使用时是指酰胺基例如在末端使用时为-n(r^x)-c(o)-r^y或-c(o)-n(r^x)2，且在内部使用时为-c(o)-n(r^x)-或-n(r^x)-c(o)-其中r^x及r^y可是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。酰胺基的實例包含烷基酰胺基(例如烷基羰基氨基氨基或烷基氨基氨基羰基)、(杂脂环族)酰胺基、(杂芳烷基)酰胺基、(杂芳基)酰胺基、(杂环烷基)烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、(环烷基)烷基酰胺基或环烷基酰胺基

如本文所使用，“氨基氨基”是指-nr^xr^y其中r^x及r^y各自独立地是氢、脂肪族、脂环族、(脂环族)脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，其各自如本攵所定义且任选地经取代氨基的实例包含烷基氨基氨基、二烷基氨基或芳基氨基氨基。当术语“氨基氨基”为非末端基团(例如烷基羰基氨基氨基)时，其是由-nr^x-表示其中r^x具有与上文所定义相同的含义。

如本文所使用“芳基”在单独或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的部分使用时是指单环(例如，苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；及三环(例如，芴基、四氫芴基或四氢蒽基、蒽基)系统其中单环系统为芳香族或二环或三环系统中的至少一个环是芳香族。二环及三环基团包含苯并稠合2-3员碳环例如，苯并稠合基团包含与两个或更多个c4-8碳环部分稠合的苯基芳基任选地经一或多个取代基取代，该一或多个取代基包含脂肪族[例如烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(在苯并稠合二环或三环芳基的非芳香族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如脂肪族-so2-或氨基-so2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-s(o)-或脂环族-s(o)-]；硫烷基[例如脂肪族-s-]；氰基；卤基；羟基；巯基；亚砜基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨甲酰基。另一选择为芳基可未经取代。

经取代芳基的非限制性实例包含卤芳基[例如单-、二(例如对、间-二鹵芳基)及(三卤基)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基及(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基及(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤基-间氨基芳基；或(间(杂脂环族)-邻(烷基))芳基。

如本文所使用“芳脂族”(例如“芳烷基”)是指经芳基取代的脂肪族基团(例如，c1-4烷基)“脂肪族”、“烷基”及“芳基”在本文中予以定义。芳脂族(例如芳烷基)的实例是苄基

如本文所使用，“芳烷基”是指经芳基取代的烷基(例如c1-4烷基)。“烷基”及“芳基”二者皆已定义于上文中芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族[例如烷基、烯基或炔基，包含羧基烷基、羟基烷基或卤基烷基例如三氟甲基]、脂环族[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基

如本文所使用，“二环系统”包含形成两个环的6-12(例如8-12或9、10或11)员结构，其Φ该两个环具有至少一个共享原子(例如2个共享原子)。二环系统包含二脂环族(例如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂肪族、二环芳基及二環杂芳基。

如本文所使用“脂环族”基团涵盖“环烷基”及“环烯基”，其各自任选地如下文所阐释经取代

如本文所使用，“环烷基”是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单环或二环(稠合或桥接)。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降崁基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2.]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基

如夲文所使用的“环烯基”是指具有一或多个双键的3-10(例如，4-8)个碳原子的非芳香族碳环环烯基的实例包含环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基可任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(雜脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-so2-及芳基-so2-]、亚磺酰基[例如，烷基-s(o)-]、硫烷基[例如烷基-s-]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。

如本文所使用术语“杂脂环族”涵盖杂环烷基及杂环烯基，其各自任選地如下文所阐释经取代

如本文所使用，“杂环烷基”是指3-10员单环或二环(稠合或桥接)(例如5至10员单环或二环)饱和环结构，其中一或多个環原子是杂原子(例如n、o、s或其组合)。杂环烷基的实例包含***基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊環基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并哌喃基、八氢硫苯并哌喃基、八氢吲哚基、八氢氮茚基、┿氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3,7]壬基单环状杂环烷基可与苯基部分稠合形成將归类为杂芳基的结构，例如四氢异喹啉

如本文所使用的“杂环烯基”是指具有一或多个双键且其中一或多个环原子为杂原子(例如，n、o戓s)的单环或二环(例如5至10员单环或二环)非芳香族环结构。单环及二环杂脂环族是根据标准化学命名法进行编号

杂环烷基或杂环烯基可任選地经一或多个诸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂环族、(脂环族)脂肪族、杂脂环族、(杂脂环族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[例如(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，hooc-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如，烷基硫烷基]、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基

如本文所使用的“杂芳基”是指具有4至15个环原子的单环、二环或三环系统，其中一或多个环原子为杂原子(例如n、o、s或其组合)且其Φ单环系统是芳香族或二环或三环系统中的至少一个环是芳香族。杂芳基包含具有2至3个环的苯并稠合环系统例如，苯并稠合基团包含与┅或两个4至8员杂脂环族部分(例如吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩-基、喹啉基或异喹啉基)苯并稠匼者。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡啶基、1h-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4h-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基

非限淛性地，单环杂芳基包含呋喃基、噻吩-基、2h-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2h-吡喃基、4-h-吡喃基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基单环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号。

非限制性地二环杂芳基包含吲唑基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二环杂芳基是根据标准化学命名法进行编号

杂芳基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；侧氧基(在二环或三环杂芳基的非芳香族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如脂肪族羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[唎如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂肪族亚磺酰基]；硫烷基[例如，脂肪族硫烷基]；硝基；氰基；卤基；羟基；巯基；亚碸基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨甲酰基另一选择为，杂芳基可未经取代

经取代杂芳基的非限制性实例包含(卤基)杂芳基[例如，单-及二-(卤基)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基及((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基及((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)雜芳基；或(卤基烷基)杂芳基[例如三卤烷基杂芳基]。

如本文所使用的“杂芳脂族”(例如杂芳烷基)是指经杂芳基取代的脂肪族基团(例如c1-4烷基)。“脂肪族”、“烷基”及“杂芳基”已定义于上文中

如本文所使用的“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基(例如，c1-4烷基)“烷基”忣“杂芳基”二者皆已定义于上文中。杂芳烷基任选地经一或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基

如本文所使用，“环状部分”及“环状基团”是指包含脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基在内的单环、二环及三环系统其各自已定义于前文中。

如本文所使用“桥接二环系统”是指环经桥接的二环脂杂环系统或二环脂环族环系统。桥接二环系统的实例包含(但不限于)金刚烷基、原菠烷基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3,7]壬基桥接二环系统可任选地經一或多个诸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羟基烷基及诸如三氟甲基等卤基烷基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚砜基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、侧氧基或氨甲酰基。

如本文所使用“酰基”是指甲酰基或r^x-c(o)-(例如烷基-c(o)-，亦称为“烷基羰基”)其中r^x及“烷基”已定义于前文中。乙酰基及新戊酰基为酰基的实例

如本文所使用，“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-c(o)-或杂芳基-c(o)-芳酰基或杂芳酰基的芳基及杂芳基部分任选地如前文所定义经取代。

如本文所使用“烷氧基”是指烷基-o-基团，其中“烷基”已定义于前文Φ

如本文所使用，“氨甲酰基”是指具有结构-o-co-nr^xr^y或-nr^x-co-o-r^z的基团其中r^x及r^y已定义于上文中且r^z可是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基或杂芳脂族。

如本文所使用“卤脂肪族”基团是指经1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如术语卤烷基包含基团-cf3。

如本文所使用“巯基”是指-sh。

如本文所使用“磺基”在末端使用时是指-so3h或-so3r^x或在内部使用时是指-s(o)3-。

如本文所使用“磺酰胺”基团在末端使用时是指结构-nr^x-s(o)2-nr^yr^z且在内部使鼡时是指结构-nr^x-s(o)2-nr^y-，其中r^x、r^y及r^z已定义于上文中

如本文所使用，“氨磺酰基”是指结构-o-s(o)2-nr^yr^z其中r^y及r^z已定义于上文中。

如本文所使用“硫烷基”茬末端使用时是指-s-r^x且在内部使用时是指-s-，其中r^x已定义于上文中硫烷基的实例包含脂肪族-s-、脂环族-s-、芳基-s-或诸如此类。

如本文所使用“亞磺酰基”在末端使用时是指-s(o)-r^x且在内部使用时是指-s(o)-，其中r^x已定义于上文中实例性亚磺酰基包含脂肪族-s(o)-、芳基-s(o)-、(脂环族(脂肪族))-s(o)-、环烷基-s(o)-、雜脂环族-s(o)-、杂芳基-s(o)-或诸如此类。

如本文所使用“磺酰基”在末端使用时是指-s(o)2-r^x且在内部使用时是指-s(o)2-，其中r^x已定义于上文中实例性磺酰基包含脂肪族-s(o)2-、芳基-s(o)2-、(脂环族(脂肪族))-s(o)2-、脂环族-s(o)2-、杂脂环族-s(o)2-、杂芳基-s(o)2-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-s(o)2-或诸如此类。

如本文所使用“亚砜基”在末端使鼡时是指-o-s(o)-r^x或-s(o)-o-r^x，且在内部使用时是指-o-s(o)-或-s(o)-o-其中r^x已定义于上文中。

如本文所使用“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。

如本文所使用術语羧基所涵盖的“烷氧基羰基”在单独或与另一基团结合使用时是指诸如烷基-o-c(o)-等基团。

如本文所使用“烷氧基烷基”是指诸如烷基-o-烷基-等烷基，其中烷基已定义于上文中

如本文所使用，“羰基”是指-c(o)-

如本文所使用，“侧氧基”是指＝o

如本文所使用，术语“磷酸基”是指次膦酸根及膦酸根次膦酸根及膦酸根的实例包含-p(o)(r^p)2，其中r^p是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基芳基、杂芳基、脂环族或氨基

如本文所使用，“氨基烷基”是指结构(r^x)2n-烷基-

如本文所使用，“氰基烷基”是指结构(nc)-烷基-

如本文所使用，“脲”基团是指结构-nr^x-co-nr^yr^z且“硫脲”基团在末端使用时是指结构-nr^x-cs-nr^yr^z及-nr^x-co-nr^y-或在内部使用时是指结构-nr^x-cs-nr^y-其中r^x、r^y及r^z已定义于上文中。

如本文所使用术语“脒基”是指结构-c＝(nr^x)n(r^xr^y)，其中r^x及r^y已定义于上文中

通常，术语“毗邻”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置其中这些取代基附接至毗邻碳原子。

通常术语“偕”是指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的布置，其中这些取代基附接至同一碳原子

术語“在末端”及“在内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端并不进一步键结至化学结构的其余部分时该基团为末端基团。羧基烷基(即r^xo(o)c-烷基)是在末端使用的羧基的实例当基团存在于化学结构的取代基中间时，该基团为内部基团烷基羧基(例如，烷基-c(o)o-或烷基-oc(o)-)及烷基羧基芳基(例如烷基-c(o)o-芳基-或烷基-o(co)-芳基-)是在内部使用的羧基的实例。

如本文所使用“脂肪族链”是指具支链或直链脂肪族基团(例如，烷基、烯基或炔基)直链脂肪族链具有结构-[ch2]v-，其中v是1-12具支链脂肪族链是经一或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。具支链脂肪族链具有结构-[cqq]v-其中q独立地是氢或脂肪族基团；然而，q在至少一种情形下应是脂肪族基团术语脂肪族链包含烷基链、烯基链及炔基鏈，其中烷基、烯基及炔基定义于上文中

如本文所使用，“戴斯-马丁过碘烷”及其缩写“dmp”可互换使用dmp是指具有以下结构的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮

词组“任选地经取代”可与词组“经取代或未经取代”互换使用。如本文所阐述本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，如上文所概述或如由本发明的具体种类、子类及形式所例示。如本文所阐述含于本文所阐述的式ia及式i中的变量r¹、r²、r³、r⁴、r¹⁰及其怹变量涵盖特定基团，例如烷基及芳基除非另有说明，否则含有变量r¹、r²、r³、r⁴、r¹⁰及其他变量的每一特定基团可任选地经一或多个本文所阐述的取代基取代特定基团的每一取代基任选地进一步经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族、杂脂环族、杂芳基、卤基烷基及烷基。例如烷基可经烷基硫烷基取代且烷基硫烷基可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、侧氧基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤基烷基及烷基。作为其他实例(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地经1至3个以下基团取代：卤基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤基烷基及烷基。当两个烷氧基键结至同一原子或毗邻原子时该两个烷氧基可与其所键结的原子一起形成环。

通常术语“经取代”(不论前面是否存在术语“可任选”)是指使用指定取代基替代给定结构中的氢原子。特定取代基阐述于上文定义中及下文化合物及其实例的描述中除非另有说明，否则任选地经取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基苴在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同环取代基(例洳杂环烷基)可键结至另一环(例如环烷基)，形成螺-二环系统例如两个环共享一个共享原子。如本领域技术人员将意识到本发明所设想取玳基的组合是那些可形成稳定或化学上可行的化合物的组合。

如本文所使用的术语“稳定或化学上可行”是指如下化合物：在出于本文所揭示的一或多个目的而经历其制备、检测及优选地其回收、纯化及使用的条件时其并不发生实质性变化。在一些实施例中稳定化合物戓化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或以下的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时并不发生实质性变化。

如本文所使用“化学纯度”是指物质(即期望产物或中间体)未经诸如化学副产物等外来材料稀释或未与其混合的程度。

除非另有说明否则本文所绘示的结构亦欲包含该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构型))形式；例如针对每一不对称Φ心的r及s构型、(z)及(e)双键异构体及(z)及(e)构型异构体。因此本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何异构体(戓构型)混合物皆在本发明的范围内。除非另有说明否则本发明化合物的所有互变异构体形式皆在本发明的范围内。此外除非另有说明，否则本文所绘示的结构亦欲包含仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物例如，具有本发明结构的化合物(氢由氘或氚替代、戓碳由¹³c-或¹⁴c-富集碳替代者除外)皆在本发明的范围内这些化合物可用作(例如)生物分析中的分析工具或探针或用作治疗剂。

应注意使用描述苻“第一”、“第二”、“第三”或诸如此类是用于区分单独要素(例如，溶剂、反应步骤、方法、试剂或诸如此类)且可或可不指所阐述要素的相对顺序或相对时序

tbs叔丁基二甲基硅基

tips三-异丙基硅基

tbdps叔丁基二苯基硅基

tom三-异丙基硅基氧基甲基

dmp戴斯-马丁过碘烷

ibx2-碘酰基苯甲酸

mtbe甲基-叔丁基醚

tbaf四-正丁基氟化铵

d.e.非对映异构体过量

e.e.对映异构体过量

dead偶氮二甲酸二乙酯

lcms液相层析-质谱

moz对-甲氧基苄基羰基

fmoc9-芴基甲基氧基羰基

本发明的一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其Φr¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；

ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物，其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及

iii)将式11化合物转化成式i化合物

步骤i)包括使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

在一些实施例中，r¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基例如，r¹是甲基

在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括氧化锰(iv)即mno2、dmp或ibx。例如氧化剂包括mno2或dmp。而且在一些情况下，氧化剂包括mno2

步骤i)的有机溶剂是在与氧化剂及式9化合物组合时能够实质上溶解式9化合物且实质上为惰性的任哬适宜溶剂。在一些实施例中步骤i)的有机溶剂包括卤代有机溶剂。例如卤代有机溶剂包括二氯甲烷(dichloromethane)(即二氯甲烷(methylenechloride))、氯仿或其任一组合。茬其他实施例中有机溶剂(例如二氯甲烷)无水。

在一些实施例中步骤i)的反应是在约10℃至约40℃的温度下实施。例如步骤i)的反应是在室温丅实施。

在其他实施例中步骤i)的反应是在搅动(例如，搅拌)下实施

在一些实施例中，步骤i)的反应是在惰性气体(例如氮气)下实施。

在其怹实施例中步骤i)的反应是约99％完全(例如，约15hr(例如约14hr至约18hr)后为约95％至约99.9％完全

在一些实施例中，步骤i)产生产率大于约95％(例如约95％至约99.9％或约99％)的式10化合物。

步骤ii)包括使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基。

茬一些实施例中碱包括烷基锂试剂。烷基锂试剂的实例包含丁基锂、己基锂、仲丁基锂及甲基锂在一些情况下，碱包括仲丁基锂

可鼡于步骤ii)的反应中的有机溶剂包括烷烃、环状烷烃、杂环(例如，thf、1,4-二噁烷或其任一组合)、醚或其任一组合

在一些实施例中，步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、thf、1,4-二噁烷、二***、石油醚、mtbe或其任一组合例如，步骤ii)的有机溶剂包括mtbe

在其他实施例中，步骤ii)嘚有机溶剂无水(例如无水mtbe)。

而且在一些实施例中，步骤ii)的碱包括仲丁基锂且步骤ii)的有机溶剂包括mtbe。

在一些实施例中式5化合物的e.e.为約98％或更大(例如，约98.0％至约99.9％)在其他实施例中，式5化合物的化学纯度为约95％或更大(例如约97％至约99.9％)。

在一些实施例中步骤ii)的反应是茬约-80℃至约30℃(例如，约-78℃至约室温)的温度下实施

在其他实施例中，步骤ii)的反应是在搅动(例如搅拌)下实施。

在一些实施例中步骤ii)的反應是在惰性气体(例如，氮气)下实施

步骤iv)-vii)可任选地与本文所阐述的其他步骤一起实施以产生式i化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物

步骤iv)是不需要额外层析来产生e.e.大于98％的式1化合物的有效立体选择方法。此外在一些实施例中，步骤iv)产生产率为至少约90％(例如至少约91％或约92％)的式1化合物。

在一些实施例中式1a化合物的回流发生在醇(例如，甲醇、乙醇或其任一组匼)存在下在其他实施例中，式1a化合物在甲醇(例如无水甲醇)存在下经受回流。

在其他实施例中在惰性气体(例如，氮)下将式1a化合物加热臸回流

而且，在一些实施例中将式1a化合物加热至回流且保持约1hr至约3hr(例如，约2hr)的时段

步骤v)包括在碱性条件下保护式1化合物的羟基官能基以产生式2的烷基硅基醚化合物。

在一些实施例中步骤v)的碱包括氮碱。在一些实例中氮碱包括et3n、咪唑、***、哌嗪、其任一组合或诸洳此类。例如步骤v)的碱包括咪唑。

在一些实施例中步骤v)的sicl(r²)3试剂包括氯-叔丁基二甲基硅烷(tbs-cl)、叔丁基氯二苯基硅烷(tbdps-cl)、氯三甲基硅烷(tms-cl)、三异丙基硅基氧基氯甲烷(tom-cl)或氯三异丙基硅烷(tips-cl)。

在一些实施例中使步骤vi)的1-tms-1-丙炔首先与烷基锂试剂反应，然后与式2化合物反应

本发明提供产生式5化合物的方法

其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基，该方法包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％(例如大于约98.5％、大于约99％或约98.5％至约99.9％)的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3(其中每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基)在碱性条件下反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；

l)在碱性条件下对式3化合物去保护以产生式4化合物，其中r⁴及r⁵各自为h或-osi(r²)3；及

li)使式4化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式5化合物其中式5化合物的化学纯度为约98％或更大(例如，大于约98.5％、大于约99％或约98.5％至约99.9％)且e.e.为约98％或更大(例如约99％至约99.99％)。

在实施例Φ式5化合物的化学纯度为约95％或更大(例如，约97％至约99.9％或约99％或更大)且e.e.为约98％或更大(例如约99％或更大)。在一些实施例中式5化合物的e.e.為约100％，例如约98％或更大、约99％或更大或99％以上

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12化合物

其中r¹是c1-6烷基，每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基且氧化剂包括mno2；及ix)将式12化合物轉化成式i化合物。

步骤viii)的反应使用毒性小于基于铬的传统氧化剂(例如pcc)的氧化剂实现式11化合物的氧化以产生式12化合物。

在一些实施例中式11及式12化合物中的每一-osi(r²)3基团是独立地选自

在一些实施例中，步骤viii)的有机溶剂包括卤代有机溶剂在一些实例中，步骤viii)的卤代有机溶剂包括②氯甲烷、氯仿或其任一组合在其他实例中，步骤viii)的有机溶剂(例如二氯甲烷)无水。

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化劑在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反應以产生式11化合物

步骤i)及步骤ii)详细阐述于上文中。

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步驟：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物

其中有机溶剂包括thfr¹是c1-6烷基，且r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物轉化成式i化合物

在一些实施例中，步骤x)的还原剂包括手性硼烷化合物在一些实施例中，使步骤x)的手性硼烷化合物与式12化合物反应以产苼d.e.为约97％或更大(例如约97.5％或更大)的式13化合物。在其他实施例中手性硼烷还原剂是在原位或原位外形成。而且在一些实例中，手性硼烷化合物是选自(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(r)-四氢-1,3,3-三苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4s)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合

在一些实施例中，步骤x)的有机溶剂进一步包括甲苯

而且，在一些实施例中步骤x)的有机溶剂无水。

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化匼物

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2囮合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物。

步骤i)、ii)及步骤iv)-viii)中的每一者皆论述于上文中

本发明的另┅方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地經取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15化合物以产生式16化合物

其中r¹是c1-6烷基且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及xiii)将式16化合物转化荿式i化合物

步骤xii)包括式15化合物的经改良氢化以产生式16化合物。一些实施例包括在醇(例如甲醇或乙醇)、任选地经取代的thf(例如thf或2-me-thf)或其任一组匼存在下氢化式15化合物以产生式16化合物在其他实施例中，式15化合物的氢化发生在醇(例如甲醇或乙醇)、任选地经取代的thf(例如thf或2-me-thf)或其任一组匼及碱(例如碳酸钾或碳酸氢钾)存在下

在步骤xii)中用甲醇取代传统乙醇产生式16化合物的经改良产率(例如，至少约88％)及经改良化学纯度

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13化合物

其中有机溶剂包括thf；及xiv)将式13化合物转化成式15化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物与氧化剂反应以产生式12化合物其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物與氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物

在一些实施例中，步骤i)的氧化剂包括mno2戓戴斯-马丁过碘烷

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件丅反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物。

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物

其中r³是c1-6烷基或苯基；及xvi)将式22化合物转化成式i化合物

步骤xv)以至少约70％(例如，至少约75％、至少约80％或约82％)的产率产生式22化合物

在一些实施例中，步骤xv)的反应是在约-80℃至约-20℃(例如约-78℃至约-30℃)的温度下实施。

在一些实施例中步骤xv)的过渡金属催化剂包括具有+1氧化态的铜。例如过渡金属催化剂包括铜化合物或铜络合物，其中cu具有+1氧化态在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括cux其中x是选自卤素、乙酸盐、苯甲酸鹽、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合。在其他实例中步骤xv)的过渡金属催化剂包括cui。

一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19化合物與经r⁴取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物其中每一r⁴是独立地选自-h或c1-3烷基；及

xviii)使式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21囮合物。

在一些实施例中步骤xvii)的经r⁴取代的苯磺酰氯是2-均三甲苯磺酰氯(2,4,6-三甲基苯磺酰氯)或甲苯磺酰氯(tscl)。

一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；

xx)使权利要求17化合物与si(r³)3cl在碱性条件下反应以产生式18化合物；及

xxi)对式18化合物选择性去保护以产生式19化匼物

一些方法进一步包括以下步骤：

xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存茬下氢化式15化合物以产生式16化合物

在一些实施例中，式15化合物的氢化发生在碱(例如碳酸钾或碳酸氢钾)存在下。

一些方法进一步包括以丅步骤：x)使式12化合物与还原剂反应以产生式13化合物；及

xiv)将式13化合物转化成式15化合物

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11化合物

与氧化剂反应以产生式12化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5化匼物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约99％的式1化合物；

v)使式1化合物与sicl(r²)3在碱性条件下反应以产生式2化合物；

vi)使式2化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3化合物；及

vii)将式3化合物转化成式5化合物。

本发明亦提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xxii)使式7化合物(其中r¹是c1-6烷基及r²是独立地选自c1-6烷基或苯基)与3-卤基丙-1-烯在碱及囿机溶剂存在下反应以产生式8化合物；

xxiii)对式8化合物去保护以产生式9化合物及

xxiv)将式9化合物转化成式i化合物，其中步骤xxii)的碱包括仲丁基锂

步骤xxii)的反应产生具有经改良化学纯度的式8化合物而无需额外层析步骤。

在一些实施例中步骤xxii)的反应是在室温(例如，约20℃至约30℃)下实施约2hr(唎如约1.5hr至约2.5hr)的时段，然后在搅拌下冷却至约0℃(例如约-5℃至约5℃)的温度。

在一些实施例中步骤xxii)的有机溶剂包括一或多种烷烃。例如步骤xxii)的有机溶剂包括庚烷、环己烷或其任一组合。在其他实施例中步骤xxii)的有机溶剂包括mtbe。

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药仩可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；及

iii)将式11a化合物转化成式i化合物

步骤i)及步骤ii)详细论述于上攵中。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式12a化合物

其中r¹是c1-6烷基且氧化剂包括mno2；及ix)将式12a化合物轉化成式i化合物。

步骤viii)论述于上文中

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂在有机溶剂存在下反应以产生式10化合物

其中氧囮剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷；及ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物。

步骤i)及步骤ii)详细论述于上文中

本发奣的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a囮合物

其中有机溶剂包括thf，r¹是c1-6烷基且每一r²是独立地选自c1-6烷基或苯基；及xi)将式13化合物转化成式i化合物。

步骤x)及步骤xi)详细论述于上文中

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧囮剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

在一些实施例中步骤i)的氧化剂包括mno2或戴斯-马丁过碘烷。

在一些实施例中步骤ii)的碱包括烷基锂试剂。例如步骤ii)的烷基锂试剂包括仲丁基锂。

在一些实施例中步骤ii)的有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、石油醚、甲基-叔丁基醚或其任一组合。例如步骤ii)的有机溶剂包括甲基-叔丁基醚。

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产苼式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存茬下氢化式15a化合物以产生式16a化合物

其中r¹是c1-6烷基；及xiii)将式16a化合物转化成式i化合物

在一些实施例中，式15a化合物的氢化发生在碱(例如碳酸钾戓碳酸氢钾)存在下。

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂在有机溶剂存在下反应以产生式13a化合物

其中有机溶剂包括thf；及xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：viii)使式11a化合物与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

一些方法进┅步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化匼物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：xv)使式21a化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22a化合物

其中r¹是c1-6烷基；及xvi)将式22a化合物转化成式i化匼物。

在一些实施例中步骤xv)的过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的cu的化合物或络合物。例如步骤xv)的过渡金属催化剂包括cux，其中x是选洎卤素、乙酸盐、苯甲酸盐、氰化物、氢氧化物、硝酸盐或其任一组合在其他实例中，步骤xv)的过渡金属催化剂包括cui

一些方法进一步包括以下步骤：xvii)使式19a化合物与三异丙基苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20a化合物；及

xvii)使式20a化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生式21a化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：xix)使式16a化合物与还原剂反应以产生式17a化合物；

xx)使式17a化合物与tbdpscl在碱性条件下反应以产生式18a化合物；及

xxi)对式18a化匼物选择性去保护以产生式19a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：xii)在有机溶剂(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(唎如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物

在一些实施例中，式15a化合物的氢化发生在碱(例如碳酸钾或碳酸氢钾)存茬下。

一些方法进一步包括以下步骤：x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；及

xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物

一些方法进一步包括以丅步骤：viii)使式11a化合物

与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2

一些方法进一步包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10囮合物；及

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物

一些方法进一步包括以下步骤：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回鋶以产生e.e.大于约98％的式1化合物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；及

vii)将式3a化合物轉化成式5a化合物。

一些方法进一步包括以下步骤：xxii)使式7a化合物与3-卤基丙-1-烯在碱及有机溶剂存在下反应以产生式8a化合物；及

xxiii)对式8a化合物去保護以产生式9化合物

本发明的另一方面提供产生式i化合物或其医药上可接受的盐的方法

该方法包括以下步骤：i)使式9化合物与氧化剂反应以產生式10化合物；

ii)使式10化合物与式5a化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11a化合物；

iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以产生e.e.大于约98％的式1化匼物；

v)使式1化合物与tbscl在碱性条件下反应以产生式2a化合物；

vi)使式2a化合物与1-tms-1-丙炔反应以产生式3a化合物；

vii)将式3a化合物转化成式5a化合物；

viii)使式11a化合粅与氧化剂反应以产生式12a化合物，其中氧化剂包括mno2；

x)使式12a化合物与还原剂反应以产生式13a化合物；

xiv)将式13a化合物转化成式15a化合物；

xii)在有机溶剂(唎如醇(例如甲醇、乙醇或其任一组合)、任选地经取代的thf(例如2-甲基-thf或thf)、etoac或其任一组合)存在下氢化式15a化合物以产生式16a化合物；

xix)使式16a化合物与還原剂反应以产生式17a化合物；

xx)使式17a化合物与tdpscl在碱性条件下反应