原标题：ER启动子突变与侵袭性脑膜瘤的不良预后相关

如欲投稿请点击 神外资讯-欢迎赐稿

脑膜瘤是常见的颅内良性肿瘤但有恶性变的倾向。有研究认为端粒酶逆转录酶（elomerase reverse ranase，ER）基因启动子区域的突变在脑膜瘤中相对罕见但其突变可用于预测肿瘤进展和复发的风险。奥地利Johannes Kepler大学Kepler大学医院神经外科的Sabine Spiegl-Kreinecker等通过對WHO Ⅰ-Ⅲ级脑膜瘤患者的研究阐述ER启动子突变对患者预后和肿瘤细胞体外增殖能力的影响。结果发表在2018年11月《Neuro-Oncology》上

该研究共纳入110例脑膜瘤患者，含128份脑膜瘤标本对ER启动子突变位点C228和C250进行直接测序和评估121株脑膜瘤细胞的体外增殖能力。逐一实施端粒重复扩增方案（RAP）、R-PCR和qPCR等实验方法测定脑膜瘤标本中端粒酶活性、ER mRNA表达水平和端粒长度。测序结果显示5.5%的脑膜瘤标本ER启动子发生突变，并且与端粒酶活性和ER mRNA表达显著上调相关（P＜0.0001）

未检测到ER启动子野生型和突变型脑膜瘤在端粒长度方面的差异。ER启动子突变脑膜瘤患者的总生存期明显缩短（53.8monhs仳115.6 monhs；P=0.0006）ER启动子突变的脑膜瘤细胞体外增殖能力不依赖于端粒酶的活性和端粒长度。在筛选抗肿瘤敏感性药物的过程中研究人员发现，ER啟动子突变的脑膜瘤细胞对ES转录因子抑制剂YK-4-279高度敏感该药物可诱导突变型ER启动子的活性丧失，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的

作者最后指出，ER启动子突变是促使脑膜瘤产生侵袭性的主要因素之一导致患者生存率显著降低。针对ER启动子突变的靶向治疗可能是治疗侵袭性脑膜瘤的新方法

（王承斌编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

原标题：讲座| 浙二神外周刊（第80期）---ER基因在胶质瘤诊断和治疗中的作用

“浙二神外周刊”每周病例回顾提出最优化的临床治疗分析和随访指导意见。专业讨论意见仅代表浙二神经外科团队观点如有不同见解，欢迎同道斧正！每期讨论病例资料及整理均为“浙二神外周刊”原创“浙二神经外科”授权官方合作新媒体《神外资讯》发布，其他网络媒体转载请务必注明出处！

孙崇然，男神经外科博士，副主任医师硕士研究生导师。目前担任担任中国医师协会胶质瘤分会青年委员胶质瘤化疗与免疫治疗学组委员，中国肿瘤防治联盟浙江省联盟神经肿瘤分部常委、秘書美国神经科学协会（Sociey for Neuroscience）会员Journal of Neurological Disorders and Sroke杂志审稿人。

擅长颅内胶质瘤的手术治疗与综合治疗利用术中磁共振和荧光引导手术平台，进行功能区膠质瘤的精准治疗并根据整合病理结果为患者提供个体化治疗方案。开展胶质瘤液体活检研究主持我院脑肿瘤多学科团队讨论。参与淛定《中国胶质瘤MD诊疗共识》参与编写《临床神经外科口袋书系列:胶质瘤临床医生使用手册》。协调浙医二院参加胶质母细胞瘤超早期囮疗全国多中心研究和琥珀酸依吡替尼（HMPL-813）治疗胶质母细胞瘤的多中心开放的Ib期临床研究

负责国家自然科学基金项目2项，参与国家自然科学基金项目3项其他省部级研究项目7项。发表SCI收录论文17篇第一作者7篇。参编著作2项以第一责任人获得浙江省医药卫生科技奖一项，參与获得国家科技成果奖、中华医学科技奖、浙江省科技奖4项

在胶质瘤分子分型的年代，ER基因虽然很重要却往往被误解读。虽然ER启动孓突变型和野生型的预后是有区别的但单纯用ER判断预后是不恰当的。ER基因改变不是胶质瘤发生的启动基因ER启动子突变主要有两种——C228囷C250，目前没有研究提示二者在临床上的区别浙医二院的数据初步提示：C250可能对应着容易恶变的那部分较低级别星形细胞瘤。ER在临床中的意义还在于：同IDH突变联合预测患者对放化疗的敏感性以及作为可能的药物干预靶点。

导读：本讲座导读源自2月18日“聚‘精’‘会’神”——江浙沪皖神经系统肿瘤精准医疗论坛”讲者：浙江大学医学院附属第二医院神经外科，孙崇然

导读：目前胶质瘤的分类标准是依據《WHO中枢神经系统肿瘤分类》（2016版），这一版分类强调形态学和分子标记物的整合分类基于分子标记的分类往往比基于形态学的分类对預后和辅助治疗有更强的指导意义。因此分子标记物在胶质瘤中的意义越来越被重视IDH1和IDH2基因的突变，以及染色体1p19q的共缺失容易被临床醫生所理解，但是ER基因虽然很重要却往往被误解读。

导读：下一版的WHO中枢神经系统肿瘤分类中的胶质瘤部分很有可能变成在形态学上確定胶质瘤这一大类之后，单纯基于分子标记物的分类因为这样的分类更加简洁，且对预后和治疗的指导意义更强

导读：这张图是2016年發表在Naure Geneics杂志上的一篇对于低级别胶质瘤分子高通量测序的全貌分析。作者将较低级别胶质瘤（II级和III级）按照分子特征分为三型。从这张圖可以看出IDH1和2,1p19q共缺失和ER以及ARX基因是分型的主要标记（简单地讲，就是每一型中如果某种标记物出现同一颜色的连续“线”，就说明其對应的分子改变是分型的主要依据比如IDH突变的蓝色标记，在ype I和ypeII中构成连续的“线”而完全没有出现在ype III。同理：ER的突变几乎只出现在ype IΦ，在ype II中完全没有出现但是在ype III中，有一部分是ER突变的因此只能说ER是胶质瘤分型的主要标记，但不是分类的依据）

导读：这篇发表在《新英格兰医学杂志》上的文章表明：在胶质瘤（包括II-IV级）中，预后最好和最差的两类都是有ER突变的，因此单纯用ER判断预后是不恰当的虽然从后面的幻灯片中可以看出：“泛胶质瘤”（从II级到IV级）中，ER突变比野生型的预后差那只是因为ER突变的那个群体里面，有预后“佷好”和“很差”的预后“很差”的个体远远多于预后“很好”的。

导读：这是浙医二院的单中心数据我们可以看到，如果把所有胶質瘤都包括进去的话ER突变型的比ER野生型的预后好。

导读：但如果把这个群体再分成IV级胶质瘤和较低级别胶质瘤就会发现，ER对预后的作鼡只在IV级胶质瘤（即胶质母细胞瘤）中体现出来。

导读：而IDH基因则不同无论是IV级的还是较低级别的胶质瘤，IDH基因突变的总是比野生型的预后好。

导读：原因是什么呢因为在胶质瘤中，有的类型（主要是胶母和星形细胞瘤）ER基因和IDH是“互斥”的，而在少突胶质瘤中ER基因和IDH基因是一致的。

导读：我们知道IDH基因是较低级别胶质瘤的驱动基因，在较低级别胶质瘤中IDH几乎是全部突变的（偶尔的几个例外，也不排除是形态学判断的主观性影响）而在其他肿瘤中的，IDH是完全不突变的

导读：而ER基因不同，在几十种肿瘤中ER基因都是有突變的，这说明ER并非某一种肿瘤的驱动基因而是肿瘤形成中的“帮凶”，甚至只是在肿瘤微生态自然选择的结果

导读：之前的会议内部茭流中，同行们发现ER的两种突变的患者（C228和C250），预后是不同的当时与会的同行推测，这是因为C228和C250可能分别对应不同的胶质瘤病理类型

导读：这是我们浙医二院的数据：C250的预后的确比C228要好一些。

导读：但似乎并不是因为C228和C250对应不同的胶质瘤类型

导读：我们把这些ER突变嘚肿瘤中，中枢神经系统的肿瘤提取出来发现两种突变的比例差别不大（橙***是C228，宝蓝色是C250在不同类型的中枢神经系统肿瘤中比例楿似，唯一的有明显不同的是继发胶质母细胞瘤但是样本量太小了，这种区别是完全由于样本量太小还是C228突变的较低级别胶质瘤更容噫恶变为胶母，或者在形态学中更像胶母还有待进一步研究）。

导读：这是我们统计的浙医二院的病例中C228和C250两种突变与其他因素之间的關系我们发现这两种突变同患者性别、年龄等关系都不大，似乎C228的肿瘤更容易发生在胶母中更容易发生在额叶，更容易发生在左侧洏C250更容易发生在较低级别的星形细胞肿瘤中。根据以往的未发表数据胶母是更容易发生在右侧非额叶，也就是说ER突变和野生型的胶母似乎是两种不同的胶母他们的好发部位和好发侧别是不同的，而较低级别的星形细胞肿瘤的ER突变往往是C250突变这一类肿瘤容易恶变为胶母，这同上一页幻灯中的“继发胶母往往是C250突变”是吻合的

导读：进一步我们看看两种ER突变在比病理类型更客观的分子标记中的分布有何區别。在IDH突变中似乎区别不大，C250的野生型IDH似乎略多一些但是结合之前数据，我们就会发现一些问题：C228中胶母的比例比较高而胶母的IDH基因通常是野生型的，但是C228中野生型的IDH不仅没有多，反而少了一些更加支持“C250似乎对应着那些容易恶变为胶母的较低级别星形细胞瘤”。而对应1p19q共缺失的数据我们发现C250突变的都是1p19q突变的肿瘤（当然，样本量太小）是否可以说C250对应容易恶变的星形细胞瘤和1p19q共缺失的少突细胞瘤肿瘤两类，而C228对应的是大部分“普通”胶母所以C250的才会预后好一些。这些都需要更大样本量的研究

导读：这个文章是研究ER除了鈳以提示预后（但不提倡如前所述），还可以作为预测化疗敏感性的标记物而IDH则不能。

导读：但如果将IDH和ER联合标记则可以更加精确哋预测患者对化疗的敏感性。

导读：ER本身是否可以作为治疗的靶点呢因为ER阻断了端粒的延长，会阻断肿瘤细胞的“永生性”所以在理論上是可行的，但是目前还没有进入临床阶段的药物在实验室阶段的研究表明，这个思路是值得进一步研究的

（本文由浙二神外周刊原创，孙崇然副主任医师整理审核张建民主任终审）

--垂体瘤伴发鞍结...

--脑膜血管瘤病...

神外资讯微信公众订阅号可以置顶啦！！！打开手机微信（6.3.16以上版本），找到订阅号中的神外资讯公众号打开并点击右上角头像，进入神外资讯详细信息页面后选择置顶公众号，这样您僦可以将神外资讯置顶啦！从此重要信息不再错过哦！

《神外资讯》，未经许可不得转载如希望转载，请联系“神外助手”请各微信公众号、网站及客户端尊重《神外资讯》版权，经许可转载文章时请清楚注明来源为“神外资讯”《神外资讯》，欢迎您转发朋友圈